La gran altitud protege contra la diabetes al convertir los glóbulos rojos en esponjas de glucosa

Vivir a gran altitud parece proteger contra la diabetes, y los científicos por fin han descubierto la razón. Cuando disminuyen los niveles de oxígeno, los glóbulos rojos cambian a un nuevo modo metabólico y absorben grandes cantidades de glucosa de la sangre. Esto ayuda al organismo a sobrellevar el aire enrarecido y, al mismo tiempo, reduce los niveles de azúcar en sangre.

Durante años, los investigadores han observado que las personas que viven a gran altitud, donde el oxígeno escasea, tienden a desarrollar diabetes con menor frecuencia que quienes viven al nivel del mar. En Estados Unidos, las personas que viven a 1.500 m (4.920 pies) sobre el nivel del mar tienen un 12 por ciento menos probabilidades de padecer diabetes que quienes viven a altitudes por debajo de 500 m (1.640 pies). Aunque la tendencia estaba bien documentada, la explicación biológica que había detrás no estaba clara.

Ahora, científicos de Gladstone Institutes afirman haber identificado el motivo. Su investigación muestra que, en entornos con poco oxígeno, los glóbulos rojos comienzan a absorber grandes cantidades de glucosa del torrente sanguíneo. En la práctica, las células actúan como esponjas de azúcar en condiciones similares a las que se encuentran en las montañas más altas del mundo.

En hallazgos publicados en Cell Metabolism, el equipo demostró que los glóbulos rojos pueden modificar su metabolismo cuando disminuyen los niveles de oxígeno. Este cambio permite que las células entreguen oxígeno a los tejidos de forma más eficiente a gran altitud. Al mismo tiempo, reduce la glucosa circulante en sangre, lo que ofrece una posible explicación del menor riesgo de diabetes.

Según la autora principal Isha Jain, PhD, investigadora de Gladstone, investigadora principal en Arc Institute y profesora de bioquímica en UC San Francisco, el estudio resuelve una cuestión de larga data en fisiología. "Los glóbulos rojos representan un compartimento oculto del metabolismo de la glucosa que no se había apreciado hasta ahora. Este descubrimiento podría abrir formas totalmente nuevas de pensar en el control de la glucosa en sangre".

El laboratorio de Jain lleva años estudiando la hipoxia (hypoxia), el término para la disminución de los niveles de oxígeno en la sangre, y sus efectos sobre el metabolismo. En experimentos anteriores, su equipo observó que los ratones expuestos a aire con poco oxígeno tenían niveles de glucosa en sangre notablemente más bajos. Los animales eliminaban rápidamente el azúcar del torrente sanguíneo después de comer, lo que suele vincularse a un menor riesgo de diabetes. Sin embargo, cuando los investigadores examinaron los principales órganos para determinar dónde se estaba utilizando la glucosa, no encontraron una respuesta clara.

"Cuando les dábamos azúcar a los ratones en hipoxia, desaparecía del torrente sanguíneo casi al instante", dice Yolanda Martí-Mateos, PhD, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Jain y primera autora del nuevo estudio. "Analizamos músculo, cerebro, hígado —los sospechosos habituales—, pero nada en estos órganos podía explicar lo que estaba ocurriendo".

Utilizando un método de imagen diferente, los investigadores descubrieron que los glóbulos rojos estaban actuando como el "sumidero de glucosa" que faltaba, es decir, que estaban captando y utilizando cantidades significativas de glucosa de la circulación. Esto fue inesperado, ya que tradicionalmente se ha considerado que los glóbulos rojos son simples transportadores de oxígeno.

Los experimentos de seguimiento en ratones confirmaron el hallazgo. En condiciones de bajo oxígeno, los animales produjeron más glóbulos rojos en total, y cada célula individual absorbió más glucosa en comparación con las células formadas en niveles normales de oxígeno.

Para desentrañar los detalles moleculares de este cambio, el grupo de Jain colaboró con Angelo D'Alessandro, PhD, de University of Colorado Anschutz Medical Campus, y Allan Doctor, MD, de University of Maryland, quien lleva mucho tiempo estudiando la biología de los glóbulos rojos.

Su trabajo mostró que, cuando el oxígeno es limitado, los glóbulos rojos utilizan la glucosa para generar una molécula que ayuda a liberar oxígeno a los tejidos. Este proceso se vuelve especialmente importante cuando el oxígeno escasea. Los glóbulos rojos convierten la glucosa en una molécula que hace que cedan su oxígeno con mayor facilidad. "Esto garantiza que los glóbulos rojos puedan liberar de manera eficiente el poco oxígeno que transportan hacia nuestros tejidos, ayudándonos a sobrevivir a la hipoxia", dijo Martí-Mateos.

Según Martí-Mateos, "los glóbulos rojos nacidos en hipoxia son especiales, ya que poseen más transportadores de glucosa que los glóbulos rojos normales".

"Lo que más me sorprendió fue la magnitud del efecto", dice D'Alessandro. "Normalmente se piensa en los glóbulos rojos como transportadores pasivos de oxígeno. Sin embargo, descubrimos que pueden representar una fracción sustancial del consumo de glucosa de todo el organismo, especialmente en hipoxia".

Los investigadores también hallaron que los beneficios metabólicos de una hipoxia prolongada persistieron durante semanas a meses después de que los ratones volvieran a niveles normales de oxígeno.

Luego evaluaron HypoxyStat, un fármaco desarrollado recientemente en el laboratorio de Jain que imita la exposición a bajo oxígeno. HypoxyStat se toma en forma de pastilla y actúa haciendo que la hemoglobina de los glóbulos rojos se una al oxígeno con mayor fuerza, limitando la cantidad que se entrega a los tejidos. En modelos murinos de diabetes, el medicamento revirtió por completo la hiperglucemia y superó a los tratamientos existentes.

"Este es uno de los primeros usos de HypoxyStat más allá de la enfermedad mitocondrial", dice Jain. "Abre la puerta a pensar en el tratamiento de la diabetes de una manera fundamentalmente diferente: reclutando a los glóbulos rojos como sumideros de glucosa".

"Aún queda mucho trabajo por hacer antes de que algo de esto llegue a los pacientes, pero la biología es genuinamente alentadora", dijo Jain.