Große Höhe schützt vor Diabetes, indem rote Blutkörperchen zu Glukose-Schwämmen werden
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Gladstone Institutes erklären, warum das Leben in großer Höhe das Diabetesrisiko senken kann: Unter Sauerstoffmangel nehmen rote Blutkörperchen große Mengen Glukose aus dem Blut auf und wirken wie eine Glukose-Senke. Ein Wirkstoff, der diesen Effekt nachahmt, konnte bei diabetischen Mäusen erhöhte Blutzuckerwerte vollständig rückgängig machen.
Leben in großer Höhe scheint vor Diabetes zu schützen – und Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben nun endlich den Grund dafür entdeckt. Sinkt der Sauerstoffgehalt, schalten rote Blutkörperchen in einen neuen Stoffwechselmodus und nehmen große Mengen Glukose aus dem Blut auf. Das hilft dem Körper, mit der dünnen Luft zurechtzukommen, und senkt zugleich den Blutzuckerspiegel.
Seit Jahren beobachten Forschende, dass Menschen, die in großen Höhen leben, wo Sauerstoff knapp ist, seltener an Diabetes erkranken als Menschen auf Meereshöhe. In den USA haben Personen, die 1.500m (4.920ft) über dem Meeresspiegel leben, ein um 12 Prozent geringeres Diabetesrisiko als diejenigen, die in Höhen unter 500m (1.640ft) wohnen. Obwohl dieser Trend gut dokumentiert war, blieb die biologische Erklärung dahinter unklar.
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Gladstone Institutes berichten nun, sie hätten den Grund identifiziert. Ihre Forschung zeigt, dass rote Blutkörperchen in Umgebungen mit wenig Sauerstoff beginnen, große Mengen Glukose aus dem Blutkreislauf aufzunehmen. De facto wirken die Zellen unter Bedingungen, wie sie auf den höchsten Bergen der Welt herrschen, wie Zuckerschwämme.
In in Cell Metabolism veröffentlichten Ergebnissen zeigte das Team, dass rote Blutkörperchen ihren Stoffwechsel verändern können, wenn der Sauerstoffgehalt abfällt. Diese Umstellung ermöglicht es den Zellen, in großer Höhe Sauerstoff effizienter an Gewebe abzugeben. Gleichzeitig senkt sie den zirkulierenden Blutzucker und liefert damit eine mögliche Erklärung für das reduzierte Diabetesrisiko.
Laut der leitenden Autorin Isha Jain, PhD, Gladstone Investigator, Core Investigator am Arc Institute und Professorin für Biochemie an der UC San Francisco, beantwortet die Studie eine seit Langem bestehende Frage der Physiologie. „Rote Blutkörperchen stellen ein verborgenes Kompartiment des Glukosestoffwechsels dar, das bislang nicht gewürdigt wurde. Diese Entdeckung könnte völlig neue Wege eröffnen, darüber nachzudenken, wie man den Blutzucker kontrollieren kann.“
Jains Labor untersucht seit Jahren Hypoxie, den Begriff für verringerte Sauerstoffwerte im Blut, und deren Auswirkungen auf den Stoffwechsel. In früheren Experimenten hatte ihr Team festgestellt, dass Mäuse, die Luft mit niedrigem Sauerstoffgehalt ausgesetzt waren, deutlich niedrigere Blutzuckerwerte hatten. Die Tiere entfernten nach dem Fressen rasch Zucker aus ihrem Blutkreislauf – ein Befund, der typischerweise mit einem geringeren Diabetesrisiko verbunden ist. Als die Forschenden jedoch die großen Organe untersuchten, um zu bestimmen, wo die Glukose verbraucht wurde, fanden sie keine eindeutige Antwort.
„Wenn wir den Mäusen unter Hypoxie Zucker gaben, verschwand er nahezu sofort aus ihrem Blutkreislauf“, sagt Yolanda Martí-Mateos, PhD, Postdoktorandin in Jains Labor und Erstautorin der neuen Studie. „Wir haben Muskeln, Gehirn, Leber – all die üblichen Verdächtigen – untersucht, aber nichts in diesen Organen konnte erklären, was geschah.“
Mit einer anderen Bildgebungsmethode entdeckten die Forschenden, dass rote Blutkörperchen als fehlende „Glukose-Senke“ dienten – das heißt, sie nahmen bedeutende Mengen Glukose aus dem Kreislauf auf und verbrauchten sie. Das war unerwartet, weil rote Blutkörperchen traditionell als einfache Sauerstoffträger betrachtet wurden.
Nachfolgende Experimente an Mäusen bestätigten den Befund. Unter Bedingungen mit niedrigem Sauerstoff produzierten die Tiere insgesamt mehr rote Blutkörperchen, und jede einzelne Zelle nahm im Vergleich zu Zellen, die unter normalen Sauerstoffwerten entstanden, mehr Glukose auf.
Um die molekularen Details hinter dieser Umstellung aufzudecken, arbeitete Jains Gruppe mit Angelo D'Alessandro, PhD, von der University of Colorado Anschutz Medical Campus, und Allan Doctor, MD, von der University of Maryland zusammen, der seit Langem die Biologie roter Blutkörperchen erforscht.
Ihre Arbeit zeigte, dass rote Blutkörperchen bei begrenztem Sauerstoffangebot Glukose nutzen, um ein Molekül zu erzeugen, das dabei hilft, Sauerstoff an Gewebe freizusetzen. Dieser Prozess wird besonders wichtig, wenn Sauerstoff knapp ist. Die roten Blutkörperchen wandeln die Glukose in ein Molekül um, das dazu führt, dass sie ihren Sauerstoff leichter abgeben. „Das stellt sicher, dass rote Blutkörperchen den wenigen Sauerstoff, den sie transportieren, effizient in unser Gewebe abgeben können – und hilft uns, Hypoxie zu überleben“, sagte Martí-Mateos.
Laut Martí-Mateos sind „rote Blutkörperchen, die unter Hypoxie entstehen, etwas Besonderes, da sie mehr Glukosetransporter besitzen als normale Blutzellen.“
„Am meisten überrascht hat mich die Größenordnung des Effekts“, sagt D'Alessandro. „Rote Blutkörperchen werden gewöhnlich als passive Sauerstoffträger angesehen. Doch wir fanden heraus, dass sie – insbesondere unter Hypoxie – einen erheblichen Anteil am Glukoseverbrauch des gesamten Körpers ausmachen können.“
Die Forschenden stellten außerdem fest, dass die metabolischen Vorteile einer länger andauernden Hypoxie noch Wochen bis Monate anhielten, nachdem die Mäuse wieder normalen Sauerstoffwerten ausgesetzt wurden.
Anschließend untersuchten sie HypoxyStat, ein kürzlich in Jains Labor entwickeltes Medikament, das eine Exposition gegenüber niedrigen Sauerstoffwerten nachahmt. HypoxyStat wird als Tablette eingenommen und wirkt, indem es bewirkt, dass Hämoglobin in roten Blutkörperchen Sauerstoff stärker bindet, wodurch die an Gewebe abgegebene Menge begrenzt wird. In Mausmodellen für Diabetes machte das Medikament erhöhte Blutzuckerwerte vollständig rückgängig und schnitt besser ab als bestehende Behandlungen.
„Dies ist eine der ersten Anwendungen von HypoxyStat jenseits von mitochondrialer Erkrankung“, sagt Jain. „Es öffnet die Tür, über die Behandlung von Diabetes grundlegend anders nachzudenken – indem man rote Blutkörperchen als Glukose-Senken rekrutiert.“
„Es gibt noch viel zu tun, bevor irgendetwas davon Patientinnen und Patienten erreicht, aber die Biologie ist wirklich ermutigend“, sagte Jain.