高地が糖尿病を防ぐ謎を解明、赤血球がブドウ糖スポンジに変化
グラッドストーン研究所の科学者らは、高地での生活が糖尿病リスクを低下させる理由を発見した。低酸素環境では赤血球が大量のブドウ糖を吸収する。この効果を模倣した薬剤は、マウスの糖尿病を逆転させた。
高地での生活は糖尿病を防ぐように思われ、科学者たちはついにその理由を突き止めた。酸素レベルが低下すると、赤血球は新たな代謝モードに切り替わり、血液から大量のブドウ糖を吸収する。これは、体が薄い空気に対処するのに役立つと同時に、血糖値を下げる。
何年もの間、研究者らは、酸素が乏しい高地に住む人々は、海抜の低い場所に住む人々に比べて糖尿病を発症する頻度が低い傾向があることを観察してきた。米国では、海抜1,500メートル（4,920フィート）に住む人々は、海抜500メートル（1,640フィート）未満の地域に住む人々より糖尿病になる可能性が12％低い。この傾向は十分に記録されていたが、その背後にある生物学的説明は不明だった。
グラッドストーン研究所の科学者らは今回、その理由を特定したと発表した。彼らの研究によると、低酸素環境では、赤血球が血流から大量のブドウ糖を吸収し始める。実際、これらの細胞は、世界で最も高い山々に見られるような条件下で、砂糖スポンジのように機能する。
Cell Metabolismに掲載された研究結果で、研究チームは、酸素レベルが低下すると赤血球が代謝を変えることができることを実証した。この変化により、高地では赤血球が組織への酸素供給をより効率的に行えるようになる。同時に、循環する血糖値を下げ、糖尿病リスク低下の潜在的な説明を提供する。
上席著者であり、グラッドストーン研究所の研究員、Arc Instituteの中核研究員、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生化学教授であるIsha Jain博士によると、この研究は生理学における長年の疑問を解決するものである。「赤血球は、これまで評価されていなかったブドウ糖代謝の隠れた区画を表しています。この発見は、血糖コントロールについて考えるまったく新しい方法を切り開く可能性があります」。
Jain研究室は、血液中の酸素レベルが低下した状態を指す低酸素症とその代謝への影響を何年も研究してきた。初期の実験で、彼女のチームは、低酸素空気にさらされたマウスの血糖値が劇的に低下することを観察した。マウスは摂食後に血流から糖を急速に除去したが、これは通常、糖尿病リスクの低下と関連している。しかし、研究者らがブドウ糖がどこで使われているかを調べるため主要臓器を検査したところ、明確な答えは得られなかった。
「低酸素状態のマウスに糖を与えると、それはほぼ瞬時に血流から消えました」と、Jain研究室の博士研究員で今回の研究の筆頭著者であるYolanda Martí-Mateos博士は言う。「私たちは筋肉、脳、肝臓など、通常の容疑者をすべて調べましたが、これらの臓器のどれもが何が起こっているのかを説明できませんでした」。
研究者らは、別の画像化手法を用いて、赤血球が行方不明だった「ブドウ糖シンク」として機能していることを発見した。つまり、赤血球が循環からかなりの量のブドウ糖を取り込んで使用していたのだ。赤血球は伝統的に単純な酸素運搬体とみなされてきたため、これは予想外だった。
マウスでの追跡実験により、この発見が確認された。低酸素条件下では、マウスは全体的により多くの赤血球を産生し、通常の酸素レベルで形成された細胞と比較して、個々の細胞がより多くのブドウ糖を吸収した。
この変化の背後にある分子の詳細を明らかにするため、Jainグループはコロラド大学アンシュッツ医薬キャンパスのAngelo D'Alessandro博士と、赤血球生物学を長年研究してきたメリーランド大学のAllan Doctor医師と協力した。
彼らの研究により、酸素が限られているとき、赤血球はブドウ糖を使って組織への酸素放出を助ける分子を生成することが示された。このプロセスは、酸素が不足しているときに特に重要になる。赤血球はブドウ糖を、酸素をより放出しやすくする分子に変換する。Martí-Mateos氏は「これにより、赤血球は運ぶわずかな酸素を効率的に組織に放出し、低酸素症を生き延びるのに役立ちます」と述べた。
Martí-Mateos氏によると、「低酸素状態で生まれた赤血球は特別で、通常の血球よりも多くのブドウ糖輸送体を持っています」。
「最も驚いたのは、その効果の大きさでした」とD'Alessandro氏は言う。「赤血球は通常、受動的な酸素運搬体と考えられています。しかし、特に低酸素状態では、赤血球が全身のブドウ糖消費のかなりの部分を占めることがわかりました」。
研究者らはまた、長期の低酸素症による代謝上の利点が、マウスを通常の酸素レベルに戻した後も数週間から数ヶ月間持続することを発見した。
次に、彼らはJain研究室で最近開発された低酸素曝露を模倣する薬剤HypoxyStatを評価した。HypoxyStatは錠剤として服用され、赤血球中のヘモグロビンが酸素とより強く結合するようにし、組織に送達される量を制限することで作用する。糖尿病のマウスモデルでは、この薬剤は高血糖を完全に逆転させ、既存の治療法よりも優れた成績を示した。
「これは、ミトコンドリア病以外へのHypoxyStatの最初の使用例の一つです」とJain氏は言う。「赤血球をブドウ糖シンクとして活用することで、糖尿病治療を根本的に異なる方法で考える扉が開かれます」。
「これが患者に届くまでにはやるべきことがたくさんありますが、この生物学は本当に有望です」とJain氏は述べた。