高地が糖尿病リスクを下げる仕組み：赤血球が「糖のスポンジ」に変わる
Gladstone Institutesの研究により、高地で糖尿病リスクが低い理由として、低酸素下で赤血球が大量のグルコースを取り込み血糖を下げることが示された。さらに、低酸素曝露を模倣する薬剤HypoxyStatが糖尿病マウスの高血糖を完全に逆転させ、既存治療を上回る効果を示した。
高地での生活は糖尿病から身を守るように見えるが、科学者たちはついにその理由を突き止めた。酸素濃度が低下すると、赤血球は新たな代謝モードに切り替わり、血液中から大量のグルコースを取り込む。これは薄い空気に体が適応するのを助けると同時に、血糖値を下げる作用ももたらす。
長年、酸素が乏しい高地に住む人は、海抜0m付近に住む人より糖尿病を発症しにくいことが観察されてきた。米国では、海抜1,500m（4,920ft）以上に住む人は、500m（1,640ft）未満の高度に住む人に比べて糖尿病である可能性が12％低い。こうした傾向は十分に記録されていたものの、その背後にある生物学的説明は不明だった。
Gladstone Institutesの科学者らは今回、その理由を同定したと述べている。研究によれば、低酸素環境では赤血球が血流から大量のグルコースを吸収し始める。事実上、世界最高峰の山々で見られる状況に近い条件下では、赤血球は砂糖のスポンジのように振る舞う。
Cell Metabolismに掲載された結果で、研究チームは酸素濃度が低下すると赤血球が代謝を変化させ得ることを示した。この変化により、高地では赤血球が組織へ酸素をより効率的に届けられるようになる。同時に血中を循環する血糖が低下し、糖尿病リスクが低いことの説明になり得る。
Gladstone InvestigatorでArc Instituteのコア・インベスティゲーター、UC San Franciscoの生化学教授でもある上席著者のIsha Jain, PhDによると、本研究は生理学における長年の疑問に答えるものだという。「赤血球は、これまで評価されてこなかったグルコース代謝の“隠れた区画”を代表しています。この発見は、血糖コントロールについての考え方を根本から変える、まったく新しい道を開く可能性があります」
Jainの研究室は、血中酸素濃度の低下を指すhypoxia（低酸素）と、代謝に及ぼす影響を長年研究してきた。以前の実験で、低酸素の空気に曝露したマウスでは血糖値が劇的に低下することに研究チームは気づいた。動物は摂食後、血流から糖を速やかに除去しており、これは通常、糖尿病リスクの低下と関連する。しかし、研究者が主要臓器を調べてグルコースがどこで利用されているのかを特定しようとしても、明確な答えは得られなかった。
「低酸素下のマウスに糖を与えると、それはほとんど瞬時に血流から消えていました」と、Jainの研究室の博士研究員で新研究の筆頭著者であるYolanda Martí-Mateos, PhDは語る。「筋肉、脳、肝臓――いつもの容疑者を調べましたが、これらの臓器のどれも、何が起きているのかを説明できませんでした」
別の画像化手法を用いたところ、研究者らは赤血球が見落とされていた「グルコース・シンク（glucose sink）」、すなわち循環血中から相当量のグルコースを取り込み利用する役割を担っていることを突き止めた。赤血球は従来、単純な酸素運搬体と見なされてきたため、この結果は予想外だった。
マウスでの追試により、この所見が確認された。低酸素条件下では、動物は赤血球総数をより多く産生し、さらに個々の赤血球も、通常の酸素条件下で形成された細胞と比べてより多くのグルコースを吸収した。
この変化の背後にある分子機序を明らかにするため、JainのグループはUniversity of Colorado Anschutz Medical CampusのAngelo D'Alessandro, PhD、および赤血球生物学を長年研究してきたUniversity of MarylandのAllan Doctor, MDと共同研究を行った。
彼らの研究により、酸素が制限されると赤血球はグルコースを用いて、組織への酸素放出を助ける分子を産生することが示された。このプロセスは、酸素が不足しているときにとりわけ重要になる。赤血球はグルコースを、より容易に酸素を手放せるようにする分子へと変換する。「これにより、赤血球が運んでいるわずかな酸素を組織へ効率よく放出でき、低酸素下で私たちが生き延びる助けになります」とMartí-Mateosは述べた。
Martí-Mateosによれば、「低酸素下で生まれた赤血球は特別で、通常の血球よりも多くのグルコース輸送体を持っています」
「最も驚いたのは、その影響の大きさでした」とD'Alessandroは語る。「赤血球は通常、受動的な酸素運搬体だと考えられています。しかし私たちは、特に低酸素下では、赤血球が全身のグルコース消費の相当な割合を占め得ることを見いだしました」
研究者らはさらに、長期間の低酸素がもたらす代謝上の利点が、マウスを通常の酸素環境に戻した後も数週間から数カ月にわたり持続することを見いだした。
次に彼らは、Jainの研究室で最近開発された、低酸素曝露を模倣する薬剤であるHypoxyStatを評価した。HypoxyStatは錠剤として服用し、赤血球中のヘモグロビンが酸素をより強く結合するようにすることで、組織へ供給される酸素量を制限する。糖尿病のマウスモデルでは、この薬剤が高血糖を完全に逆転させ、既存治療を上回る効果を示した。
「これはミトコンドリア疾患以外でのHypoxyStatの使用としては、最初期のものの一つです」とJainは語る。「赤血球をグルコース・シンクとして動員することで糖尿病を治療する――という、根本的に異なるアプローチを考える扉を開きます」
「いずれも患者に届くまでには多くの作業が必要ですが、生物学的な根拠は真に心強いものです」とJainは述べた。