病毒免疫治疗研究显示胶质母细胞瘤中出现免疫激活
一项I期试验和一项临床前研究发现，病毒免疫治疗可在胶质母细胞瘤中触发T细胞反应。临床研究纳入41例患者；小鼠研究显示其可延长生存并形成免疫记忆。
Title: 病毒免疫治疗研究显示胶质母细胞瘤中出现免疫激活
Label: 胶质母细胞瘤病毒免疫治疗
Summary: 一项I期试验和一项临床前研究发现，病毒免疫治疗可在胶质母细胞瘤中触发T细胞反应。临床研究纳入41例患者；小鼠研究显示其可延长生存并形成免疫记忆。
Highlights:
- 一项I期试验评估了在41例复发性胶质母细胞瘤患者中，单次肿瘤内注射rQNestin34.5v.2的效果。
- 溶瘤病毒治疗导致既有T细胞克隆扩增，并产生针对胶质母细胞瘤细胞的持久性T细胞介导免疫。
- cleaved caspase-3+肿瘤细胞与granzyme B+ T细胞之间距离更短，与更长的无进展生存期相关。
- 在原位小鼠模型中，这种非裂解性复制型逆转录病毒显著抑制肿瘤生长、延长生存，并诱导伴随免疫记忆的持久缓解。
- 将该逆转录病毒疗法与temozolomide联用可增强抗肿瘤免疫，并与针对肿瘤而非病毒抗原的多克隆T细胞受体库相关。
Content: 根据发表在Cell上的一项I期临床试验结果，单次注射溶瘤病毒可在胶质母细胞瘤中诱导持久的T细胞介导免疫。在另一项独立的临床前研究中，一种将IL-15受体连接的融合蛋白超激动剂直接递送至胶质母细胞瘤细胞内的非裂解性复制型逆转录病毒，在原位小鼠模型中显著抑制肿瘤生长、延长生存，并诱导伴随免疫记忆的持久缓解。
研究人员开展了一项首次人体、开放标签的I期临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT03152318），评估rQNestin34.5v.2单次肿瘤内注射的效果。该药物是一种经工程改造、可选择性在胶质母细胞瘤细胞中复制的溶瘤单纯疱疹病毒。研究纳入了41例复发性胶质母细胞瘤患者，并带来了生存期延长，尤其是在既往存在病毒抗体的患者中更为明显。研究人员进一步分析了该溶瘤病毒在肿瘤微环境中的免疫激活情况，以及空间免疫谱特征和临床结局。
研究人员发现，溶瘤病毒治疗导致既有T细胞克隆扩增，并产生针对胶质母细胞瘤细胞的持久性T细胞介导免疫。他们还发现，接受溶瘤病毒治疗后，cleaved caspase-3+肿瘤细胞与granzyme B+ T细胞之间距离更短，与更长的无进展生存期相关。此外，既往肿瘤浸润T细胞在治疗后发生扩增时，患者的总生存期也更长；尽管病毒残留停留在坏死区域，T细胞则浸润至存活肿瘤区域。
胶质母细胞瘤是一种致命性脑肿瘤，对常规治疗具有耐药性。在这项临床前研究中，这种非裂解性复制型逆转录病毒可形成局部免疫治疗“生物工厂”。从机制上看，研究人员观察到CD8+ T细胞和自然杀伤细胞的浸润与激活增加，同时抗原呈递通路上调。Temozolomide是胶质母细胞瘤的标准治疗化疗药物，与病毒疗法联用时可增强抗肿瘤免疫。
T细胞受体测序显示，T细胞库呈多克隆特征，而这种特征在逆转录病毒疗法与temozolomide联用后进一步增强。对T细胞库的分析提示，其靶向对象是肿瘤抗原而非病毒抗原，这支持了该方法的特异性和可重复应用性。上述发现表明，这种疗法可将胶质母细胞瘤重编程为一个免疫刺激枢纽，为治疗胶质母细胞瘤以及其他可能对治疗耐药的实体瘤提供一种病毒免疫治疗策略。