Des études de viro-immunothérapie montrent une activation immunitaire dans le glioblastome
Un essai de phase I et une étude préclinique ont montré qu’une viro-immunothérapie déclenchait des réponses des lymphocytes T dans le glioblastome. L’étude clinique a inclus 41 patients, tandis que l’étude chez la souris a montré une survie prolongée et une mémoire immunologique durable.
Le traitement par une seule injection d’un virus oncolytique induit une immunité persistante à médiation par les lymphocytes T dans le glioblastome, selon les résultats d’un essai clinique de phase I publiés dans Cell. Dans des recherches précliniques distinctes, un rétrovirus réplicatif non lytique qui délivre directement dans les cellules de glioblastome un superagoniste de protéine de fusion lié au récepteur de l’IL-15 supprime de façon spectaculaire la croissance tumorale, prolonge la survie et induit une rémission durable avec mémoire immunologique dans des modèles murins orthotopiques.
Les chercheurs ont mené un essai clinique de phase I, ouvert, premier chez l’humain (identifiant ClinicalTrials.gov NCT03152318), évaluant une injection intratumorale unique de rQNestin34.5v.2, un virus oncolytique dérivé de l’herpès simplex conçu pour se répliquer sélectivement dans les cellules de glioblastome. L’étude a inclus 41 patients atteints d’un glioblastome récidivant et a conduit à une survie prolongée, en particulier chez les patients présentant des anticorps antiviraux préexistants. Les chercheurs ont en outre analysé l’activation immunitaire induite par le virus oncolytique dans le microenvironnement tumoral, ainsi que le profilage immunitaire spatial et les résultats cliniques.
Les chercheurs ont constaté que le traitement par virus oncolytique entraînait l’expansion de clones préexistants de lymphocytes T et une immunité persistante à médiation par les lymphocytes T contre les cellules de glioblastome. Ils ont également observé que des distances plus courtes entre les cellules tumorales clivées caspase-3+ et les lymphocytes T granzyme B+ étaient associées à une survie sans progression prolongée après traitement par le virus oncolytique. De plus, lorsque des lymphocytes T infiltrant antérieurement la tumeur se développent sous l’effet du traitement, ils sont associés à une survie globale plus longue ; bien que des résidus viraux demeurent dans les régions nécrotiques, les lymphocytes T infiltraient les régions tumorales vivantes.
Le glioblastome est une tumeur cérébrale létale résistante aux traitements conventionnels. Dans l’étude préclinique, le rétrovirus réplicatif non lytique crée des bio-usines localisées d’immunothérapie. Sur le plan mécanistique, les chercheurs ont observé une augmentation de l’infiltration et de l’activation des lymphocytes T CD8+ et des cellules tueuses naturelles, parallèlement à une élévation des voies de présentation de l’antigène. Temozolomide, chimiothérapie standard du glioblastome, a renforcé l’immunité antitumorale lorsqu’il était associé à la thérapie virale.
Le séquençage des récepteurs des lymphocytes T a révélé un répertoire polyclonal de lymphocytes T, renforcé par l’association de la thérapie rétrovirale avec temozolomide. L’analyse du répertoire des lymphocytes T suggérait qu’il était dirigé contre les antigènes tumoraux plutôt que viraux, ce qui soutient la spécificité et la réutilisabilité de cette approche. Ces résultats illustrent que la thérapie reprogramme le glioblastome en un pôle immunostimulant, offrant une viro-immunothérapie contre le glioblastome et potentiellement contre d’autres tumeurs solides résistantes aux traitements.