Estudos de imunoterapia viral mostram ativação imune no glioblastoma
Um ensaio de fase I e um estudo pré-clínico mostraram que a imunoterapia viral desencadeou respostas de células T no glioblastoma. O estudo clínico incluiu 41 pacientes, enquanto o estudo em camundongos demonstrou sobrevida prolongada e memória imunológica.
O tratamento com uma única injeção de um vírus oncolítico induz imunidade persistente mediada por células T no glioblastoma, segundo achados de um ensaio clínico de fase I publicados na Cell. Em uma pesquisa pré-clínica separada, um retrovírus replicante não lítico que entrega diretamente nas células de glioblastoma um superagonista de proteína de fusão ligada ao receptor de IL-15 suprime de forma drástica o crescimento tumoral, prolonga a sobrevida e induz remissão duradoura com memória imunológica em modelos murinos ortotópicos.
Os investigadores conduziram um ensaio clínico de fase I, aberto, de primeira administração em humanos (identificador no ClinicalTrials.gov NCT03152318) para avaliar uma única injeção intratumoral de rQNestin34.5v.2, um vírus oncolítico do herpes simples geneticamente modificado para se replicar seletivamente em células de glioblastoma. O estudo incluiu 41 pacientes com glioblastoma recorrente e levou a sobrevida prolongada, especialmente em pacientes com anticorpos antivirais preexistentes. Os investigadores analisaram ainda a ativação imune induzida pelo vírus oncolítico no microambiente tumoral, bem como o perfil imune espacial e os desfechos clínicos.
Os investigadores constataram que o tratamento com o vírus oncolítico resultou na expansão de clones de células T preexistentes e em imunidade persistente mediada por células T contra células de glioblastoma. Também observaram que menores distâncias entre células tumorais clivadas caspase-3+ e células T granzyme B+ estiveram associadas a maior sobrevida livre de progressão após o tratamento com o vírus oncolítico. Além disso, quando células T previamente infiltrantes do tumor se expandem com o tratamento, isso resulta em maior sobrevida global; embora remanescentes virais permaneçam em regiões necróticas, as células T infiltraram regiões tumorais viáveis.
O glioblastoma é um tumor cerebral letal resistente às terapias convencionais. No estudo pré-clínico, o retrovírus replicante não lítico cria biofábricas localizadas de imunoterapia. Em termos mecanísticos, os pesquisadores observaram aumento da infiltração e ativação de células T CD8+ e células natural killer, juntamente com elevação das vias de apresentação de antígenos. Temozolomide, quimioterapia padrão de tratamento para glioblastoma, aumentou a imunidade antitumoral quando combinado com a terapia viral.
O sequenciamento do receptor de células T revelou um repertório policlonal de células T, ampliado pela combinação da terapia retroviral com temozolomide. A análise do repertório de células T sugeriu que ele era direcionado contra antígenos tumorais, e não virais, sustentando a especificidade e a reaplicabilidade da abordagem. Os achados mostram que a terapia reprograma o glioblastoma em um centro imunostimulador, oferecendo uma imunoterapia viral contra o glioblastoma e potencialmente outros tumores sólidos resistentes ao tratamento.