Studien zur viralen Immuntherapie zeigen Immunaktivierung bei Glioblastom
Eine Phase-I-Studie und eine präklinische Untersuchung zeigen, dass virale Immuntherapien beim Glioblastom starke T-Zell-Antworten auslösen können. In der klinischen Studie mit 41 Patienten wurde eine anhaltende Immunaktivierung beobachtet; im Mausmodell führten retrovirale Ansätze zu verlängertem Überleben und immunologischem Gedächtnis.
Behandlung mit einer einzelnen Injektion eines onkolytischen Virus induziert laut Ergebnissen einer in Cell veröffentlichten klinischen Phase-I-Studie eine anhaltende T-Zell-vermittelte Immunität bei Glioblastom. In einer separaten präklinischen Untersuchung unterdrückte ein nicht-lytisches replizierendes Retrovirus, das einen IL-15-Rezeptor-gekoppelten Fusionsprotein-Superagonisten direkt in Glioblastomzellen einschleust, das Tumorwachstum in orthotopen Mausmodellen deutlich, verlängerte das Überleben und induzierte eine anhaltende Remission mit immunologischem Gedächtnis.
Die Prüfärzte führten eine First-in-Human-, offene klinische Phase-I-Studie (ClinicalTrials.gov-Identifier NCT03152318) durch, in der eine einzelne intratumorale Injektion von rQNestin34.5v.2 untersucht wurde, einem onkolytischen Herpes-simplex-Virus, das so konstruiert wurde, dass es sich selektiv in Glioblastomzellen repliziert. Die Studie umfasste 41 Patienten mit rezidiviertem Glioblastom und führte zu einem verlängerten Überleben, insbesondere bei Patienten mit bereits vorhandenen viralen Antikörpern. Die Forschenden analysierten zudem die durch das onkolytische Virus ausgelöste Immunaktivierung innerhalb der Tumormikroumgebung sowie räumliches Immunprofiling und klinische Endpunkte.
Die Forschenden stellten fest, dass die Behandlung mit dem onkolytischen Virus zu einer Expansion bereits vorhandener T-Zell-Klone und zu einer anhaltenden T-Zell-vermittelten Immunität gegen Glioblastomzellen führte. Sie fanden außerdem, dass kürzere Distanzen zwischen cleaved-caspase-3+ Tumorzellen und granzyme-B+ T-Zellen mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben nach Behandlung mit dem onkolytischen Virus assoziiert waren. Darüber hinaus führte die behandlungsbedingte Expansion zuvor tumorinfiltrierender T-Zellen zu einem längeren Gesamtüberleben; obwohl virale Überreste in nekrotischen Regionen verblieben, infiltrierten T-Zellen vitale Tumorregionen.
Glioblastom ist ein tödlicher Hirntumor, der gegenüber konventionellen Therapien resistent ist. In der präklinischen Studie erzeugt das nicht-lytische replizierende Retrovirus lokalisierte Biofabriken für die Immuntherapie. Mechanistisch beobachteten die Forschenden eine erhöhte Infiltration und Aktivierung von CD8+ T-Zellen und natürlichen Killerzellen sowie verstärkte Antigenpräsentationswege. Temozolomide, die Standardchemotherapie beim Glioblastom, verstärkte die antitumorale Immunität, wenn es mit der viralen Therapie kombiniert wurde.
Die Sequenzierung des T-Zell-Rezeptors zeigte ein polyklonales T-Zell-Repertoire, das durch die Kombination der retroviralen Therapie mit Temozolomide verstärkt wurde. Die Analyse des T-Zell-Repertoires deutete darauf hin, dass es gegen Tumor- und nicht gegen virale Antigene gerichtet war, was die Spezifität und erneute Anwendbarkeit des Ansatzes stützt. Die Ergebnisse veranschaulichen, dass die Therapie das Glioblastom zu einem immunstimulatorischen Zentrum umprogrammiert und damit eine virale Immuntherapie gegen Glioblastom und potenziell auch andere therapieresistente solide Tumoren ermöglicht.