ウイルス免疫療法の研究で膠芽腫における免疫活性化を確認

Title: ウイルス免疫療法の研究で膠芽腫における免疫活性化を確認

Label: 膠芽腫ウイルス免疫療法

Summary: Cellに掲載された第I相試験と前臨床研究により、ウイルス免疫療法が膠芽腫でT細胞応答を誘導することが示された。臨床試験では41人の患者が登録され、マウス研究では生存延長と免疫学的記憶が確認された。

Highlights:

• 第I相試験では、再発膠芽腫患者41人を対象に、rQNestin34.5v.2の腫瘍内単回投与を評価した。
• この腫瘍溶解性ウイルス治療により、既存のT細胞クローンの拡大と、膠芽腫細胞に対する持続的なT細胞媒介性免疫が認められた。
• cleaved caspase-3+腫瘍細胞とgranzyme B+ T細胞の距離が短いほど、無増悪生存期間の延長と関連していた。
• 同所性マウスモデルでは、非溶解性複製レトロウイルスが腫瘍増殖を大幅に抑制し、生存を延長し、免疫学的記憶を伴う持続的寛解を誘導した。
• このレトロウイルス療法をtemozolomideと併用すると抗腫瘍免疫が増強され、ウイルス抗原ではなく腫瘍抗原に向けられた多クローン性T細胞レパートリーと関連していた。

Content: oncolytic virus（腫瘍溶解性ウイルス）の単回投与は、膠芽腫において持続的なT細胞媒介性免疫を誘導する。Cellに掲載された第I相臨床試験の結果から、そうした知見が示された。別の前臨床研究では、IL-15-receptor-linked fusion protein superagonistを膠芽腫細胞に直接送達する非溶解性複製レトロウイルスが、同所性マウスモデルにおいて腫瘍増殖を大幅に抑制し、生存を延長し、免疫学的記憶を伴う持続的寛解を誘導した。

研究者らは、膠芽腫細胞で選択的に複製するよう設計された腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス rQNestin34.5v.2 の腫瘍内単回投与を評価する、ヒト初の非盲検第I相臨床試験（ClinicalTrials.gov Identifier NCT03152318）を実施した。試験には再発膠芽腫患者41人が組み入れられ、特に既存のウイルス抗体を有する患者で生存延長が認められた。研究者らはさらに、腫瘍微小環境における腫瘍溶解性ウイルスによる免疫活性化、ならびに空間的免疫プロファイリングと臨床転帰を解析した。

研究者らは、この腫瘍溶解性ウイルス治療により、既存のT細胞クローンが拡大し、膠芽腫細胞に対する持続的なT細胞媒介性免疫が生じることを見いだした。また、cleaved caspase-3+腫瘍細胞とgranzyme B+ T細胞の距離が短いことは、腫瘍溶解性ウイルス治療後の無増悪生存期間延長と関連していた。さらに、治療によって既存の腫瘍浸潤T細胞が増殖すると、全生存期間の延長につながった。一方で、ウイルス残渣は壊死領域にとどまったものの、T細胞は生存腫瘍領域へ浸潤していた。

膠芽腫は、従来治療に抵抗性を示す致死的な脳腫瘍である。前臨床研究では、この非溶解性複製レトロウイルスが局所的な免疫療法バイオファクトリーを形成した。機序の面では、研究者らは抗原提示経路の亢進とともに、CD8+ T cell（CD8陽性T細胞）およびnatural killer cell（ナチュラルキラー細胞）の浸潤と活性化の増加を観察した。膠芽腫の標準治療化学療法であるTemozolomideは、このウイルス療法と併用した場合に抗腫瘍免疫を増強した。

T細胞受容体シーケンシングでは、レトロウイルス療法とtemozolomideの併用によって増強された、多クローン性のT細胞レパートリーが明らかになった。T細胞レパートリーの解析から、それはウイルス抗原ではなく腫瘍抗原に向けられていることが示唆され、このアプローチの特異性と再適用可能性が裏づけられた。これらの知見は、この治療が膠芽腫を免疫刺激性ハブへと再プログラムし、膠芽腫、さらには他の治療抵抗性固形腫瘍に対するウイルス免疫療法となる可能性を示している。