三项研究揭示罕见神经系统疾病的新遗传机制
最新研究揭示多种罕见运动障碍与神经退行性疾病的全新遗传学致病机制：包括CD99L2变异导致X连锁痉挛性共济失调、PPP2R5C作为阿尔茨海默病潜在早期血液生物标志物，以及GGC重复扩增可产生有毒polyG蛋白并驱动多种疾病。研究还提出小分子TMPyP4可在模型中减少polyG蛋白的产生与聚集，为靶向重复扩增相关蛋白合成提供概念验证。
来自Bochum和Tübingen的研究团队鉴定出基因 CD99L2 的致病变异是X连锁痉挛性共济失调的病因。研究人员分析了2,811名患有共济失调、遗传性痉挛性截瘫和肌张力障碍的患者。相关结果于2026年2月14日发表在《Nature Communications》。
此前，CD99L2主要因其在免疫系统中的功能而为人所知，但尚未有其在神经系统中发挥作用的报道。Bochum的研究人员证实，CD99L2编码的蛋白作为钙依赖性蛋白酶 CAPN1 的激活伙伴发挥作用；CAPN1是痉挛性截瘫与共济失调中的已知致病蛋白。致病变异会导致细胞内CD99L2蛋白生成受扰，并阻止其与CAPN1相互作用。患者细胞还显示突触过程出现特异性紊乱。CAPN1激活降低及由此引发的神经元信号通路失调，可合理解释观察到的症状。
在另一项发表于《Cell Reports Medicine》的研究中，研究人员确定 蛋白磷酸酶2调节亚基B'β (PPP2R5C) 为一种与阿尔茨海默病相关的潜在早期生物标志物。发现队列包括4名认知正常个体、4名无症状的家族性AD（FAD）参与者，以及5名家族性AD患者。无标记蛋白质组学分析显示，与认知正常对照相比，PPP2R5C特异性肽段在从无症状FAD到FAD的过程中呈进行性下降。
与认知正常对照相比，血浆PPP2R5C水平在遗忘型轻度认知障碍（aMCI）中约低61.3%，在AD中约低31.6%。AD组的血浆PPP2R5C较aMCI组低52.1%。血浆PPP2R5C区分AD与认知正常（CN）对照的受试者工作特征曲线下面积为0.8494，并以AUROC 0.7360区分aMCI与对照。血浆PPP2R5C与简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination）评分呈正相关，并与血浆磷酸化tau 181、p-tau217和p-tau231水平呈负相关，支持其与tau病理相关。
尸检脑组织分析显示，与年轻CN和年老CN个体相比，年老AD患者PPP2R5C水平更低，提示单纯衰老并不会显著降低PPP2R5C表达。对按Braak分期的AD脑样本进行免疫组织化学染色发现，PPP2R5C表达在Braak II期即已下降，此时神经原纤维缠结仍相对有限。
共免疫沉淀实验显示PPP2R5C与tau存在相互作用。提高PPP2R5C表达可降低磷酸化tau与总tau水平，同时增强PP2A酶活性。沉默PPP2R5C会降低PP2A活性，提示其具有调控作用，而非仅为相关性关联。药理学抑制实验表明，PPP2R5C驱动的tau降解可被自噬-溶酶体抑制剂阻断，包括chloroquine、leupeptin和ammonium chloride，但不受蛋白酶体抑制剂MG132影响。
第三项发表于《Nature Genetics》的研究揭示，长期被认为位于非编码DNA中的重复扩增实际上会产生有毒蛋白，推动多种罕见肌肉病和神经退行性疾病的发生。该研究聚焦于短DNA序列——GGC——以串联方式重复数十到数百次的扩增。这类突变属于更广泛的一类遗传改变，称为微卫星重复扩增（microsatellite repeat expansions），可导致超过60种疾病。
与这些突变相关的疾病包括 眼咽远端肌病 (OPDM)，这是一种罕见的成人起病肌肉疾病，以眼睑下垂、眼球运动困难、吞咽问题以及面部和四肢远端肌肉进行性无力为特征。相关疾病 伴白质脑病的眼咽肌病 (OPML) 将类似肌肉症状与脑白质退变相结合。神经元核内包涵体病 (NIID) 主要累及神经系统，可导致震颤、共济失调、神经病变、认知改变以及肌无力。尽管临床表现不同，这些疾病在GIPC1、RILPL1和NOTCH2NLC等基因中共享GGC重复扩增。
该研究主要由Université de Strasbourg与Peking University First Hospital的研究人员合作完成，结果显示，GGC重复嵌入于此前未被识别的开放阅读框中——这是能够被翻译成蛋白的短RNA片段。当GGC重复扩增超过约50个拷贝时，该序列会被翻译为由甘氨酸氨基酸组成的长链。由于每个GGC密码子编码甘氨酸，该突变会产生 多聚甘氨酸（polyglycine，或polyG）蛋白。
这些扩增的polyG蛋白稳定且易于聚集。在OPDM和OPML患者的肌肉活检中，研究人员在特征性及缘空泡（rimmed vacuoles）以及罕见的嗜酸性核内包涵体中检测到新鉴定的polyG蛋白；这些包涵体为p62阳性且泛素阳性，但其来源与组成尚不明确。NIID患者的神经系统中也可见类似包涵体。
在培养的人肌肉细胞实验中，表达扩增的polyG蛋白会形成细胞质与细胞核聚集体，并最终导致细胞死亡。关键的是，经过工程改造、使其无法被翻译成蛋白的含重复RNA并不具有毒性，这有力表明致病的主要驱动因素是蛋白产物——而非仅RNA本身。
在骨骼肌中表达polyG蛋白的工程化小鼠出现进行性肌纤维萎缩，并累积与患者相似的p62阳性包涵体。当这些蛋白在中枢神经系统中表达时，会触发神经炎症、小脑Purkinje细胞丢失、运动协调受损及寿命缩短——这些特征与NIID一致。
研究人员鉴定出一种名为 TMPyP4 的小分子——这是一种阳离子卟啉，也已知可抑制人端粒酶，并可与G四聚体堆叠以稳定四链体DNA——它能结合富GC序列，并在细胞和果蝇模型中降低polyG蛋白的生成与聚集。该化合物通过干扰扩增重复序列的翻译，提供了一个概念验证：靶向重复驱动的蛋白合成可能减轻疾病。