희귀 신경계 질환의 새로운 유전 기전 밝힌 3건의 연구
최근 연구 3건이 희귀 운동 및 신경퇴행성 질환의 새로운 유전 기전을 제시했다. CD99L2 변이는 X-연관 경직성 운동실조의 원인으로 확인됐고, PPP2R5C는 알츠하이머병의 조기 혈액 바이오마커 후보로 제시됐다. 또한 GGC 반복 확장이 독성 polyG 단백질을 생성해 여러 질환을 유발하며, TMPyP4가 polyG 생성·응집을 줄이는 원리적 치료 가능성을 보여줬다.
보훔과 튀빙겐의 연구팀이 유전자 CD99L2의 질병 유발 변이가 X-연관 경직성 운동실조의 원인임을 확인했다. 연구진은 운동실조, 유전성 경직성 하반신마비, 근긴장이상을 가진 환자 2,811명을 분석했다. 이번 결과는 2026년 2월 14일 Nature Communications에 게재됐다.
CD99L2는 주로 면역계에서의 기능으로 알려져 있었지만, 신경계에서의 역할은 이전까지 보고된 바가 없었다. 보훔 연구진은 CD99L2가 암호화하는 단백질이 칼슘 의존성 프로테아제 CAPN1의 활성화 파트너로 작용함을 입증했다. CAPN1은 경직성 하반신마비와 운동실조에서 알려진 질병 단백질이다. 질병 유발 변이는 세포 내 CD99L2 단백질 생성에 장애를 일으키고 CAPN1과의 상호작용을 막는다. 환자 유래 세포에서는 시냅스 과정의 특정한 이상도 관찰됐다. CAPN1 활성화 저하와 그에 따른 신경세포 신호 경로의 조절 이상이 관찰된 증상을 설명하는 개연성 있는 기전으로 제시됐다.
Cell Reports Medicine에 게재된 별도의 연구에서 연구진은 **protein phosphatase 2 regulatory subunit B'β (PPP2R5C)**를 알츠하이머병과 연관된 잠재적 조기 바이오마커로 규명했다. 발견 코호트는 인지 정상인 4명, 증상 전 가족성 AD 참가자 4명, 가족성 AD 환자 5명으로 구성됐다. 라벨-프리 단백질체 분석에서, PPP2R5C 특이 펩타이드는 인지 정상 대조군과 비교해 증상 전 FAD에서 FAD로 진행할수록 점진적으로 감소했다.
혈장 PPP2R5C 수치는 인지 정상 대조군에 비해 기억상실형 경도인지장애(aMCI)에서 약 61.3% 낮았고, AD에서는 31.6% 낮았다. AD군의 혈장 PPP2R5C는 aMCI군보다 52.1% 낮았다. 혈장 PPP2R5C는 수신자조작특성곡선 아래 면적(AUROC) 0.8494로 AD를 인지 정상(CN) 대조군과 구분했으며, AUROC 0.7360으로 aMCI를 대조군과 구분했다. 혈장 PPP2R5C는 Mini-Mental State Examination 점수와 양의 관련성을 보였고, 혈장 phosphorylated tau 181, p-tau217, p-tau231 수치와는 음의 상관관계를 보여, tau 병리와의 관련성을 뒷받침했다.
사후 뇌 분석에서 PPP2R5C 수치는 젊은 CN 및 고령 CN에 비해 고령 AD 환자에서 더 낮았으며, 이는 노화만으로 PPP2R5C 발현이 크게 감소하지는 않음을 시사한다. Braak 단계로 등급화된 AD 뇌 샘플의 면역조직화학 염색에서는, 신경섬유다발 얽힘(neurofibrillary tangles)이 아직 비교적 제한적인 Braak stage II에서부터 PPP2R5C 발현 감소가 관찰됐다.
공면역침강(co-immunoprecipitation) 실험에서 PPP2R5C와 tau의 상호작용이 확인됐다. PPP2R5C 발현을 증가시키면 인산화 tau와 총 tau 수치가 감소하는 한편 PP2A 효소 활성은 증가했다. PPP2R5C를 침묵화(silencing)하면 PP2A 활성이 감소해, 단순한 상관관계가 아니라 조절적 역할을 시사했다. 약리학적 억제제 실험에서는, PPP2R5C에 의해 유도되는 tau 분해가 chloroquine, leupeptin, ammonium chloride를 포함한 오토파지-리소좀 억제제로는 차단됐으나, 프로테아좀 억제제 MG132로는 차단되지 않았다.
Nature Genetics에 게재된 세 번째 연구는, 오랫동안 비암호화 DNA에 위치한다고 여겨졌던 반복 확장이 실제로 독성 단백질을 생성해 여러 희귀 근육 및 신경퇴행성 질환을 유발함을 보여준다. 이 연구는 짧은 DNA 서열인 GGC가 수십에서 수백 회 연속으로 반복되는 확장에 초점을 맞췄다. 이러한 변이는 60개 이상의 질환을 유발하는 것으로 알려진 마이크로새틀라이트 반복 확장이라는 더 큰 범주의 유전 변화에 속한다.
이 변이와 연관된 질환에는 **oculopharyngodistal myopathy (OPDM)**가 있으며, 이는 성인 발병의 희귀 근육 질환으로 안검하수, 안구 운동 곤란, 연하 장애, 얼굴 및 원위 사지 근육의 진행성 약화를 특징으로 한다. 관련 질환인 **oculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy (OPML)**는 유사한 근육 증상에 더해 뇌 백질의 변성을 동반한다. **Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID)**는 주로 신경계를 침범하며 떨림, 운동실조, 신경병증, 인지 변화, 근력 저하를 유발할 수 있다. 임상적으로는 구별되지만, 이들 질환은 GIPC1, RILPL1, NOTCH2NLC 같은 유전자에서의 GGC 반복 확장을 공유한다.
Université de Strasbourg와 Peking University First Hospital 연구진 간 협업을 중심으로 수행된 이번 연구는, GGC 반복이 이전에는 인지되지 않았던 개방읽기틀(open reading frames) 안에 포함돼 있음을 보여준다. 이는 단백질로 번역될 수 있는 짧은 RNA 구간이다. GGC 반복이 대략 50회 이상으로 확장되면, 해당 서열은 글리신 아미노산의 긴 사슬로 번역된다. 각 GGC 코돈이 글리신을 암호화하기 때문에, 이 변이는 polyglycine, or polyG, proteins를 생성한다.
이렇게 확장된 polyG 단백질은 안정적이며 응집(aggregation)되기 쉽다. OPDM 및 OPML 환자의 근육 생검에서 연구진은 새롭게 확인된 polyG 단백질이 특징적(rimmed) 공포(vacuoles)와 드물게 관찰되는 호산성 핵내 봉입체에 존재함을 확인했다. 이 봉입체는 p62-양성 및 유비퀴틴-양성이지만, 기원과 구성은 알려져 있지 않다. NIID 환자에서는 신경계에서도 유사한 봉입체가 관찰된다.
배양한 인간 근육세포에서의 실험은, 확장된 polyG 단백질을 발현시키면 세포질 및 핵 내 응집체가 형성되고 결국 세포 사멸로 이어짐을 보여줬다. 중요한 점은 단백질로 번역되지 못하도록 설계된 반복 포함 RNA는 독성을 보이지 않았다는 것으로, RNA 자체가 아니라 단백질 산물이 질환의 주요 구동 요인임을 강하게 시사한다.
골격근에서 polyG 단백질을 발현하도록 설계된 생쥐는 진행성 근섬유 위축이 발생했고 환자에서 보이는 것과 유사한 p62-양성 봉입체가 축적됐다. 중추신경계에서 해당 단백질이 발현되면 신경염증, 소뇌 푸르키네 세포(Purkinje cells) 소실, 운동 협응 장애, 수명 단축이 유발됐으며, 이는 NIID와 일치하는 특징이다.
연구진은 TMPyP4라는 소분자를 확인했다. TMPyP4는 인체 텔로머레이스 억제로도 알려진 양이온성 포르피린으로, G 사중체(G tetrads)와 적층해 4중 나선(quadruplex) DNA를 안정화하는 성질이 있다. 이 물질은 GC-풍부 서열에 결합하며, 세포 및 초파리 모델에서 polyG 단백질의 생성과 응집을 감소시켰다. 확장 반복의 번역을 방해함으로써, 반복에 의해 유도되는 단백질 합성을 표적화하는 전략이 질환을 완화할 수 있다는 원리적 근거를 제시한다.