新型脑细胞绘图技术揭示记忆神经元的蛋白质生成模式

科学家们在加州大学医学院（University of California School of Medicine）、Scripps Research及其合作伙伴开发了一项技术，可揭示单个脑细胞会生成哪些蛋白质。研究团队使用其方法——称为 Ribo-STAMP——首次绘制了小鼠海马体中近 20,000 个单细胞的蛋白质生成图谱。海马体是对学习与记忆至关重要的脑区。该研究于 2026 年 2 月 18 日发表在《Nature》。

大脑能够完成从形成记忆到协调运动等各种功能，依赖于其细胞在恰当的时间生成恰当的蛋白质。但要在不同类型脑细胞中直接测量这种蛋白质生成过程（称为翻译，translation），一直颇具挑战。

“我们认为，这项技术将使该领域能够重新审视神经系统疾病（包括自闭症谱系障碍、脆性 X 综合征和结节性硬化复合体）是否由翻译缺陷导致，”共同通讯作者 Gene Yeo 表示。他是 UC San Diego School of Medicine 的细胞与分子医学教授，也是 Center for RNA Technologies and Therapeutics 的创始主任。

该方法的原理是将一种分子编辑酶与核糖体融合——核糖体是执行翻译的分子机器。当核糖体将每条 mRNA 分子翻译成蛋白质时，这种酶会在 RNA 链上造成核苷酸改变。随后，科学家可使用标准 RNA 测序来识别哪些 RNA 发生了改变。

在本研究中，研究人员首次将 Ribo-STAMP 应用于大脑。团队将重点放在海马体，部分原因是该脑区已有充分研究基础，因此结果更容易得到验证。

Scripps Research 的神经科学副教授、共同通讯作者 Giordano Lippi 表示：“这让我们从一个完全不同的角度来观察海马体，我们发现了许多新颖且令人兴奋的现象。这类基础性工作对于最终理解脑疾病起始阶段发生了什么至关重要。”

当研究人员在小鼠海马体近 20,000 个单细胞中测量翻译时，他们观察到一些超出既有认知的、出乎意料的模式。

最令人惊讶的发现之一来自对两类对记忆至关重要的神经元的比较：CA1 和 CA3 锥体细胞。尽管它们在记忆回路中承担相似的作用，CA3 神经元的蛋白质生成速率却明显高于 CA1 神经元。这一结果不仅表明这些锥体细胞类型之间的相似性可能低于先前所认为的程度，也提示翻译在大脑回路如何协同完成记忆功能方面可能具有重要作用。

本研究还提示，同一基因产生的不同 mRNA 分子（称为同工型，isoforms）会影响相应蛋白质的生成量。研究人员（包括共同第一作者 UC San Diego School of Medicine 的 Samantha Sison 和 Eric Kofman，以及 Scripps Research 的 Federico Zampa）发现，在海马体神经元中，具有更长调控区域的同工型往往以更高的速率被翻译成蛋白质。更好地理解这一关联，可能有助于阐明 mRNA 转录本的差异如何促成疾病。

Lippi 表示：“先前研究显示，同工型表达的改变与神经系统疾病高度相关，但其中原因并不清楚。我们的工作提示，如果细胞更偏好某一种同工型而不是另一种，它们实际上可能是在改变蛋白质水平。”

除了不同细胞类型之间的差异外，研究人员还发现，单个神经元可以处于“高”和“低”两种翻译状态，蛋白质生成速率差异显著。处于高翻译状态的神经元更倾向于生成与神经元间通信和能量产生相关的蛋白质，这提示翻译状态可能区分更活跃的神经元与较为“安静”的神经元。

科学家经常以 mRNA 水平作为细胞正在生成哪些蛋白质的替代指标。但在脑细胞中，mRNA 水平与蛋白质之间存在较大的不一致。mRNA 并不会总是迅速被翻译成蛋白质，而是常常储存在神经元细长的突起中，提前生成并在需要时随时可用。

“尽管单细胞转录组学（single cell transcriptomics）领域正在跨组织、跨条件和跨疾病快速发展，但在单细胞层面测量 mRNA 翻译一直很困难，”Yeo 表示。他同时也是 UC San Diego Sanford Stem Cell Institute Innovation Center 的主任。“我们开发这项技术，希望它能带来更完整的图景。”