Drei Studien decken neue genetische Mechanismen seltener neurologischer Erkrankungen auf
Neue Studien identifizieren bislang unbekannte genetische Ursachen seltener Bewegungs- und neurodegenerativer Erkrankungen. Dazu zählen **CD99L2**-Varianten bei X-chromosomaler spastischer Ataxie, **PPP2R5C** als potenzieller früher Alzheimer-Biomarker sowie toxische polyG-Proteine aus **GGC**-Repeat-Expansionen, die OPDM, OPML und NIID antreiben.
Ein Forschungsteam in Bochum und Tübingen hat krankheitsverursachende Varianten des Gens CD99L2 als Ursache einer X-chromosomalen spastischen Ataxie identifiziert. Die Forschenden untersuchten 2.811 Patientinnen und Patienten mit Ataxie, hereditärer spastischer Paraplegie und Dystonie. Die Ergebnisse wurden am 14. Februar 2026 in Nature Communications veröffentlicht.
CD99L2 war bislang vor allem für seine Funktionen im Immunsystem bekannt, eine Rolle im Nervensystem war jedoch zuvor nicht beschrieben worden. Die Forschenden in Bochum zeigten, dass das von CD99L2 kodierte Protein als aktivierender Partner für die calciumabhängige Protease CAPN1 wirkt, ein bekanntes Krankheitsprotein bei spastischer Paraplegie und Ataxie. Krankheitsverursachende Varianten führen zu einer gestörten Bildung des CD99L2-Proteins in der Zelle und verhindern dessen Interaktion mit CAPN1. In Zellen von Patientinnen und Patienten zeigten sich zudem spezifische Störungen synaptischer Prozesse. Die verminderte CAPN1-Aktivierung und die daraus resultierende Fehlregulation neuronaler Signalwege erklären die beobachteten Symptome plausibel.
In einer separaten, in Cell Reports Medicine veröffentlichten Studie identifizierten Forschende protein phosphatase 2 regulatory subunit B'β (PPP2R5C) als potenziellen frühen Biomarker im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit. Die Entdeckungskohorte umfasste 4 kognitiv unauffällige Personen, 4 präsymptomatische Teilnehmende mit familiärer AD sowie 5 Patientinnen und Patienten mit familiärer AD. Eine label-freie proteomische Analyse zeigte, dass ein PPP2R5C-spezifisches Peptid von präsymptomatischer FAD zu FAD im Vergleich zu kognitiv unauffälligen Kontrollen progressiv abnahm.
Die Plasma-PPP2R5C-Spiegel lagen bei amnestischer leichter kognitiver Beeinträchtigung etwa 61,3% und bei AD etwa 31,6% niedriger als bei kognitiv unauffälligen Kontrollen. In der AD-Gruppe waren die Plasma-PPP2R5C-Werte um 52,1% niedriger als in der aMCI-Gruppe. Plasma-PPP2R5C unterschied AD von CN-Kontrollen mit einer Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve von 0,8494 und differenzierte aMCI von Kontrollen mit einem AUROC von 0,7360. Plasma-PPP2R5C war positiv mit den Mini-Mental State Examination-Scores assoziiert und negativ mit den Plasmaspiegeln von phosphoryliertem Tau 181, p-tau217 und p-tau231 korreliert, was die Relevanz für die Tau-Pathologie stützt.
Postmortale Hirnanalysen ergaben bei älteren AD-Patientinnen und -Patienten niedrigere PPP2R5C-Spiegel als bei jungen CN- sowie älteren CN-Personen, was darauf hindeutet, dass Alterung allein die PPP2R5C-Expression nicht wesentlich reduziert. Eine immunhistochemische Färbung von nach Braak stadienklassifizierten AD-Hirnproben zeigte, dass die PPP2R5C-Expression bereits ab Braak-Stadium II abnahm, als neurofibrilläre Tangles noch relativ begrenzt waren.
Co-Immunpräzipitations-Experimente zeigten eine Interaktion zwischen PPP2R5C und Tau. Eine erhöhte PPP2R5C-Expression reduzierte phosphoryliertes Tau und Gesamt-Tau, während sie die enzymatische PP2A-Aktivität steigerte. Das Silencing von PPP2R5C verringerte die PP2A-Aktivität, was eher für eine regulatorische Rolle als für eine rein korrelative Assoziation spricht. Experimente mit pharmakologischen Inhibitoren zeigten, dass die durch PPP2R5C getriebene Tau-Degradation durch Autophagie-Lysosomen-Inhibitoren, darunter chloroquine, leupeptin und ammonium chloride, blockiert wurde, nicht jedoch durch den Proteasom-Inhibitor MG132.
Eine dritte, in Nature Genetics veröffentlichte Studie zeigt, dass Repeat-Expansionen, von denen lange angenommen wurde, dass sie in nichtkodierender DNA liegen, tatsächlich toxische Proteine produzieren, die mehrere seltene Muskel- und neurodegenerative Erkrankungen antreiben. Im Mittelpunkt stehen Expansionen einer kurzen DNA-Sequenz—GGC—die dutzend- bis hundertefach hintereinander wiederholt ist. Diese Mutationen gehören zu einer größeren Klasse genetischer Veränderungen, den sogenannten Mikrosatelliten-Repeat-Expansionen, die über 60 Erkrankungen verursachen.
Zu den mit diesen Mutationen verbundenen Krankheitsbildern zählt die oculopharyngodistal myopathy (OPDM), eine seltene Muskelkrankheit des Erwachsenenalters, die durch hängende Augenlider, Schwierigkeiten bei Augenbewegungen, Schluckstörungen und eine progrediente Schwäche der Gesichts- und distalen Extremitätenmuskulatur gekennzeichnet ist. Eine verwandte Erkrankung, die oculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy (OPML), kombiniert ähnliche Muskelsymptome mit einer Degeneration der weißen Substanz des Gehirns. Die neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) betrifft vorwiegend das Nervensystem und kann Tremor, Ataxie, Neuropathie, kognitive Veränderungen und Muskelschwäche verursachen. Obwohl klinisch unterschiedlich, teilen diese Erkrankungen GGC-Repeat-Expansionen in Genen wie GIPC1, RILPL1 und NOTCH2NLC.
Die Studie—eine kollaborative Arbeit vor allem zwischen Forschenden der Université de Strasbourg und des Peking University First Hospital—zeigt, dass die GGC-Repeats in zuvor nicht erkannten offenen Leserahmen eingebettet sind—kurzen RNA-Abschnitten, die in Protein übersetzt werden können. Wenn die GGC-Wiederholung über etwa 50 Kopien hinaus expandiert, wird die Sequenz in eine lange Kette der Aminosäure Glycin übersetzt. Da jedes GGC-Codon für Glycin kodiert, erzeugt die Mutation polyglycine, oder polyG, Proteins.
Diese erweiterten polyG-Proteine sind stabil und neigen zur Aggregation. In Muskelbiopsien von Menschen mit OPDM und OPML wiesen die Forschenden die neu identifizierten polyG-Proteine in charakteristischen und „rimmed“ Vakuolen sowie in seltenen eosinophilen intranukleären Einschlüssen nach, die p62-positiv und ubiquitin-positiv sind, deren Ursprung und Zusammensetzung jedoch unbekannt sind. Ähnliche Einschlüsse treten im Nervensystem von NIID-Patientinnen und -Patienten auf.
Experimente an kultivierten humanen Muskelzellen zeigten, dass die Expression erweiterter polyG-Proteine zur Bildung zytoplasmatischer und nukleärer Aggregate und letztlich zum Zelltod führt. Wichtig ist, dass Repeat-haltige RNA, die so konstruiert wurde, dass sie nicht in Protein übersetzt werden konnte, nicht toxisch war—ein starker Hinweis darauf, dass das Proteinprodukt und nicht die RNA allein der primäre Krankheitsantrieb ist.
Mäuse, die so konstruiert wurden, dass sie polyG-Proteine in der Skelettmuskulatur exprimieren, entwickelten eine progrediente Muskelfaseratrophie und akkumulierten p62-positive Einschlüsse, die denen bei Patientinnen und Patienten ähneln. Wurden die Proteine im zentralen Nervensystem exprimiert, lösten sie Neuroinflammation, den Verlust zerebellärer Purkinje-Zellen, eine beeinträchtigte motorische Koordination und eine verkürzte Lebensdauer aus—Merkmale, die mit NIID vereinbar sind.
Die Forschenden identifizierten ein kleines Molekül namens TMPyP4—ein kationisches Porphyrin, das auch als Inhibitor der humanen Telomerase bekannt ist und sich mit G-Tetraden stapelt, um Quadruplex-DNA zu stabilisieren—das an GC-reiche Sequenzen bindet und die Produktion sowie Aggregation von polyG-Proteinen in Zell- und Fruchtfliegenmodellen reduziert. Indem die Substanz die Translation der expandierten Repeats stört, liefert sie einen Proof of Principle dafür, dass die gezielte Hemmung repeatgetriebener Proteinsynthese die Erkrankung abmildern könnte.