Três estudos revelam novos mecanismos genéticos por trás de distúrbios neurológicos raros

Uma equipe de pesquisa em Bochum e Tübingen identificou variantes causadoras de doença do gene CD99L2 como a causa de ataxia espástica ligada ao X. Os pesquisadores examinaram 2.811 pacientes com ataxia, paraplegia espástica hereditária e distonia. Os achados foram publicados na Nature Communications em 14 de fevereiro de 2026.

O CD99L2 era conhecido principalmente por suas funções no sistema imunológico, mas nenhum papel no sistema nervoso havia sido descrito anteriormente. Os pesquisadores em Bochum demonstraram que a proteína codificada por CD99L2 atua como um parceiro ativador da protease dependente de cálcio CAPN1, uma proteína de doença conhecida na paraplegia espástica e na ataxia. Variantes causadoras de doença levam à produção prejudicada da proteína CD99L2 na célula e impedem sua interação com CAPN1. Células de pacientes também mostraram perturbações específicas de processos sinápticos. A redução da ativação de CAPN1 e a consequente desregulação de vias de sinalização neuronal explicam, de forma plausível, os sintomas observados.

Em um estudo separado publicado na Cell Reports Medicine, pesquisadores identificaram a subunidade regulatória B'β da proteína fosfatase 2 (PPP2R5C) como um potencial biomarcador precoce associado à doença de Alzheimer. A coorte de descoberta incluiu 4 indivíduos cognitivamente normais, 4 participantes com AD familiar pré-sintomática e 5 pacientes com AD familiar. A análise proteômica sem marcação (label-free) mostrou que um peptídeo específico de PPP2R5C diminuía progressivamente de FAD pré-sintomática para FAD em comparação com controles cognitivamente normais.

Os níveis plasmáticos de PPP2R5C foram aproximadamente 61,3% mais baixos em comprometimento cognitivo leve amnéstico e 31,6% mais baixos em AD do que em controles cognitivamente normais. O grupo com AD apresentou 52,1% menos PPP2R5C plasmática do que o grupo com aMCI. A PPP2R5C plasmática distinguiu AD de controles CN com uma área sob a curva característica de operação do receptor de 0,8494 e diferenciou aMCI de controles com AUROC de 0,7360. A PPP2R5C plasmática associou-se positivamente aos escores do Mini-Mental State Examination e correlacionou-se negativamente com os níveis plasmáticos de tau fosforilada 181, p-tau217 e p-tau231, sustentando relevância para a patologia de tau.

Análises cerebrais post-mortem revelaram níveis mais baixos de PPP2R5C em pacientes com AD idosos em comparação com indivíduos CN jovens e CN idosos, sugerindo que o envelhecimento por si só não reduz substancialmente a expressão de PPP2R5C. A coloração imuno-histoquímica de amostras cerebrais de AD graduadas por Braak mostrou que a expressão de PPP2R5C diminuía já no estágio II de Braak, quando os emaranhados neurofibrilares ainda eram relativamente limitados.

Experimentos de coimunoprecipitação demonstraram interação entre PPP2R5C e tau. O aumento da expressão de PPP2R5C reduziu os níveis de tau fosforilada e de tau total, ao mesmo tempo em que aumentou a atividade enzimática de PP2A. O silenciamento de PPP2R5C diminuiu a atividade de PP2A, sugerindo um papel regulatório, e não uma associação meramente correlativa. Experimentos com inibidores farmacológicos indicaram que a degradação de tau impulsionada por PPP2R5C foi bloqueada por inibidores de autofagia-lisossomo, incluindo chloroquine, leupeptin e ammonium chloride, mas não pelo inibidor de proteassoma MG132.

Um terceiro estudo publicado na Nature Genetics revela que expansões de repetição por muito tempo consideradas localizadas em DNA não codificante na verdade produzem proteínas tóxicas que impulsionam várias doenças raras musculares e neurodegenerativas. O estudo se concentra em expansões de uma curta sequência de DNA — GGC — repetida dezenas a centenas de vezes em tandem. Essas mutações fazem parte de uma classe maior de alterações genéticas conhecida como expansões de repetições de microssatélites, que causam mais de 60 distúrbios.

As condições ligadas a essas mutações incluem miopatia oculofaríngeodistal (OPDM), um distúrbio muscular raro de início na vida adulta marcado por ptose palpebral, dificuldade de movimentar os olhos, problemas de deglutição e fraqueza progressiva dos músculos faciais e distais dos membros. Um distúrbio relacionado, miopatia oculofaríngea com leucoencefalopatia (OPML), combina sintomas musculares semelhantes com degeneração da substância branca cerebral. A doença de inclusão intranuclear neuronal (NIID) afeta principalmente o sistema nervoso e pode causar tremor, ataxia, neuropatia, alterações cognitivas e fraqueza muscular. Embora clinicamente distintos, esses distúrbios compartilham expansões de repetição GGC em genes como GIPC1, RILPL1 e NOTCH2NLC.

O estudo, um esforço colaborativo principalmente entre pesquisadores da Université de Strasbourg e do Peking University First Hospital, mostra que as repetições GGC estão inseridas em quadros de leitura abertos (open reading frames) previamente não reconhecidos — trechos curtos de RNA capazes de ser traduzidos em proteína. Quando a repetição GGC se expande além de aproximadamente 50 cópias, a sequência é traduzida em uma longa cadeia de aminoácidos glicina. Como cada códon GGC codifica glicina, a mutação gera proteínas de poliglicina, ou polyG.

Essas proteínas polyG expandidas são estáveis e propensas à agregação. Em biópsias musculares de pessoas com OPDM e OPML, os pesquisadores detectaram as proteínas polyG recém-identificadas em vacúolos característicos e vacúolos marginados (rimmed vacuoles) e em raras inclusões intranucleares eosinofílicas, que são p62-positivas e ubiquitina-positivas, mas de origem e composição desconhecidas. Inclusões semelhantes aparecem no sistema nervoso em pacientes com NIID.

Experimentos em células musculares humanas cultivadas demonstraram que a expressão de proteínas polyG expandidas leva à formação de agregados citoplasmáticos e nucleares e, por fim, à morte celular. Importante, o RNA contendo repetição que foi projetado de modo que não pudesse ser traduzido em proteína não foi tóxico, indicando fortemente que o produto proteico — e não o RNA isoladamente — é o principal impulsionador da doença.

Camundongos projetados para expressar proteínas polyG no músculo esquelético desenvolveram atrofia progressiva de fibras musculares e acumularam inclusões p62-positivas que se assemelham às observadas em pacientes. Quando expressas no sistema nervoso central, as proteínas desencadearam neuroinflamação, perda de células de Purkinje do cerebelo, comprometimento da coordenação motora e redução da sobrevida — características consistentes com NIID.

Os pesquisadores identificaram uma pequena molécula chamada TMPyP4 — uma porfirina catiônica conhecida por também inibir a telomerase humana e por se empilhar com tétrades de G para estabilizar o DNA em quadruplex — que se liga a sequências ricas em GC e reduz a produção e a agregação de proteínas polyG em células e em modelos de mosca-da-fruta. Ao interferir na tradução das repetições expandidas, o composto oferece uma prova de princípio de que direcionar a síntese proteica impulsionada por repetições poderia mitigar a doença.