Trois études révèlent de nouveaux mécanismes génétiques à l’origine de rares troubles neurologiques

Une équipe de recherche à Bochum et à Tübingen a identifié des variants pathogènes du gène CD99L2 comme cause d’ataxie spastique liée à l’X. Les chercheurs ont examiné 2,811 patients atteints d’ataxie, de paraplégie spastique héréditaire et de dystonie. Les résultats ont été publiés dans Nature Communications le 14 février 2026.

CD99L2 était surtout connu pour ses fonctions dans le système immunitaire, mais aucun rôle dans le système nerveux n’avait été décrit auparavant. Les chercheurs de Bochum ont montré que la protéine codée par CD99L2 agit comme partenaire activateur de la protéase calcium-dépendante CAPN1, une protéine déjà impliquée dans la paraplégie spastique et l’ataxie. Les variants pathogènes entraînent une production perturbée de la protéine CD99L2 dans la cellule et empêchent son interaction avec CAPN1. Les cellules des patients présentaient également des perturbations spécifiques des processus synaptiques. La diminution de l’activation de CAPN1 et la dérégulation qui en découle des voies de signalisation neuronale expliquent de manière plausible les symptômes observés.

Dans une étude distincte publiée dans Cell Reports Medicine, des chercheurs ont identifié protein phosphatase 2 regulatory subunit B'β (PPP2R5C) comme biomarqueur précoce potentiel associé à la maladie d’Alzheimer. La cohorte de découverte comprenait 4 individus cognitivement normaux, 4 participants atteints d’une forme familiale d’Alzheimer (FAD) présymptomatique et 5 patients atteints de FAD. Une analyse protéomique sans marquage a montré qu’un peptide spécifique de PPP2R5C diminuait progressivement du groupe FAD présymptomatique vers le groupe FAD par rapport aux témoins cognitivement normaux.

Les concentrations plasmatiques de PPP2R5C étaient environ 61.3% plus faibles en cas de trouble cognitif léger amnésique (aMCI) et 31.6% plus faibles chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (AD) que chez les témoins cognitivement normaux. Le groupe AD présentait 52.1% de PPP2R5C plasmatique en moins que le groupe aMCI. Le PPP2R5C plasmatique distinguait AD des témoins CN avec une aire sous la courbe ROC de 0.8494 et différenciait aMCI des témoins avec une AUROC de 0.7360. Le PPP2R5C plasmatique était associé positivement aux scores au Mini-Mental State Examination et corrélé négativement aux taux plasmatiques de tau phosphorylée 181, p-tau217 et p-tau231, ce qui étaye sa pertinence vis-à-vis de la pathologie tau.

Des analyses cérébrales post mortem ont révélé des taux plus faibles de PPP2R5C chez des patients AD âgés par rapport à des individus CN jeunes et CN âgés, suggérant que le vieillissement à lui seul ne réduit pas substantiellement l’expression de PPP2R5C. Des colorations immunohistochimiques d’échantillons cérébraux AD classés selon Braak ont montré que l’expression de PPP2R5C diminuait dès le stade II de Braak, lorsque les enchevêtrements neurofibrillaires restaient relativement limités.

Des expériences de co-immunoprécipitation ont mis en évidence une interaction entre PPP2R5C et tau. L’augmentation de l’expression de PPP2R5C réduisait la tau phosphorylée et la tau totale tout en augmentant l’activité enzymatique de PP2A. L’inhibition de l’expression de PPP2R5C diminuait l’activité de PP2A, suggérant un rôle régulateur plutôt qu’une association purement corrélative. Des expériences avec des inhibiteurs pharmacologiques ont indiqué que la dégradation de tau induite par PPP2R5C était bloquée par des inhibiteurs de l’autophagie-lysosome, notamment la chloroquine, la leupeptine et le chlorure d’ammonium, mais pas par l’inhibiteur du protéasome MG132.

Une troisième étude publiée dans Nature Genetics révèle que des expansions de répétitions, longtemps supposées se trouver dans de l’ADN non codant, produisent en réalité des protéines toxiques qui contribuent à plusieurs maladies musculaires et neurodégénératives rares. L’étude porte sur des expansions d’une courte séquence d’ADN—GGC—répétée en tandem des dizaines à des centaines de fois. Ces mutations appartiennent à une classe plus large de modifications génétiques, connues sous le nom d’expansions de répétitions microsatellites, qui sont à l’origine de plus de 60 troubles.

Les affections liées à ces mutations incluent oculopharyngodistal myopathy (OPDM), un trouble musculaire rare débutant à l’âge adulte, caractérisé par un ptosis, une difficulté à mobiliser les yeux, des troubles de la déglutition et une faiblesse progressive des muscles du visage et des segments distaux des membres. Un trouble apparenté, oculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy (OPML), associe des symptômes musculaires similaires à une dégénérescence de la substance blanche cérébrale. Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) touche principalement le système nerveux et peut provoquer tremblement, ataxie, neuropathie, modifications cognitives et faiblesse musculaire. Bien que cliniquement distincts, ces troubles partagent des expansions de répétitions GGC dans des gènes tels que GIPC1, RILPL1 et NOTCH2NLC.

L’étude, menée en collaboration principalement entre des chercheurs de l’Université de Strasbourg et du Peking University First Hospital, montre que les répétitions GGC sont intégrées dans des cadres de lecture ouverts auparavant non reconnus—de courtes portions d’ARN pouvant être traduites en protéines. Lorsque la répétition GGC s’étend au-delà d’environ 50 copies, la séquence est traduite en une longue chaîne d’acides aminés glycine. Comme chaque codon GGC code la glycine, la mutation génère des protéines polyglycine, ou polyG.

Ces protéines polyG étendues sont stables et ont tendance à s’agréger. Dans des biopsies musculaires de personnes atteintes d’OPDM et d’OPML, les chercheurs ont détecté les nouvelles protéines polyG identifiées au sein de vacuoles caractéristiques et bordées ainsi que dans de rares inclusions intranucléaires éosinophiles, positives à p62 et à l’ubiquitine, mais d’origine et de composition inconnues. Des inclusions similaires apparaissent dans le système nerveux chez des patients atteints de NIID.

Des expériences sur des cellules musculaires humaines en culture ont montré que l’expression de protéines polyG étendues entraîne la formation d’agrégats cytoplasmiques et nucléaires, puis, à terme, la mort cellulaire. Fait important, un ARN contenant les répétitions, conçu pour ne pas pouvoir être traduit en protéine, n’était pas toxique, indiquant fortement que le produit protéique—et non l’ARN seul—est le principal moteur de la maladie.

Des souris génétiquement modifiées pour exprimer des protéines polyG dans le muscle squelettique ont développé une atrophie progressive des fibres musculaires et ont accumulé des inclusions p62-positives ressemblant à celles observées chez les patients. Lorsque ces protéines étaient exprimées dans le système nerveux central, elles déclenchaient une neuro-inflammation, une perte des cellules de Purkinje du cervelet, une altération de la coordination motrice et une diminution de la durée de vie—des caractéristiques compatibles avec la NIID.

Les chercheurs ont identifié une petite molécule appelée TMPyP4—une porphyrine cationique connue également pour inhiber la télomérase humaine et s’empiler avec des tétrades G afin de stabiliser l’ADN quadruplexe—qui se lie à des séquences riches en GC et réduit la production et l’agrégation des protéines polyG dans des modèles cellulaires et chez la drosophile. En interférant avec la traduction des répétitions expansées, ce composé apporte une preuve de principe selon laquelle cibler la synthèse protéique induite par les répétitions pourrait atténuer la maladie.