3件の研究が希少神経疾患の新たな遺伝学的機序を解明
最近の研究により、希少な運動障害および神経変性疾患に関わる新規の遺伝学的要因が明らかになった。X連鎖性痙性失調症の原因としてCD99L2バリアントが同定され、アルツハイマー病ではPPP2R5Cが早期バイオマーカー候補として示された。さらにGGC反復伸長が毒性polyGタンパク質を産生し、複数疾患の病態を駆動する可能性が示された。
ボーフムとテュービンゲンの研究チームは、遺伝子CD99L2の疾患原因性バリアントがX連鎖性痙性失調症の原因であることを同定した。研究者らは、失調症、遺伝性痙性対麻痺、ジストニアの患者2,811例を解析した。成果は2026年2月14日付でNature Communicationsに掲載された。
CD99L2は主として免疫系における機能で知られてきたが、神経系での役割はこれまで記載されていなかった。ボーフムの研究者らは、CD99L2がコードするタンパク質が、カルシウム依存性プロテアーゼCAPN1の活性化パートナーとして作用することを示した。CAPN1は痙性対麻痺および失調症における既知の疾患タンパク質である。疾患原因性バリアントは細胞内でのCD99L2タンパク質産生を障害し、CAPN1との相互作用を阻害する。患者由来細胞では、シナプス過程の特異的な障害も認められた。CAPN1活性化の低下と、それに伴う神経細胞シグナル経路の調節異常が、観察された症状を合理的に説明すると考えられる。
Cell Reports Medicineに掲載された別の研究では、研究者らが**protein phosphatase 2 regulatory subunit B'β (PPP2R5C)**を、アルツハイマー病に関連する潜在的な早期バイオマーカーとして同定した。ディスカバリーコホートには、認知機能正常者4例、家族性AD（familial AD）の前症候期参加者4例、家族性AD患者5例が含まれた。ラベルフリーのプロテオミクス解析により、PPP2R5C特異的ペプチドは、認知機能正常対照と比較して、前症候期FADからFADへ進行するにつれて段階的に低下することが示された。
血漿PPP2R5C濃度は、健常認知（CN）対照と比べ、健忘性軽度認知障害では約61.3%低く、ADでは31.6%低かった。AD群の血漿PPP2R5CはaMCI群より52.1%低かった。血漿PPP2R5Cは、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）0.8494でADとCN対照を識別し、AUROC 0.7360でaMCIと対照を識別した。血漿PPP2R5CはMini-Mental State Examinationスコアと正の関連を示し、血漿リン酸化タウ181、p-tau217、p-tau231濃度とは負の相関を示したことから、タウ病理との関連性が支持された。
剖検脳の解析では、若年CNおよび高齢CNと比較して、高齢AD患者のPPP2R5Cレベルが低いことが明らかとなり、加齢単独ではPPP2R5C発現を大きく低下させない可能性が示唆された。Braak分類に基づくAD脳サンプルの免疫組織化学染色では、神経原線維変化がまだ比較的限局しているBraakステージIIという早期の段階からPPP2R5C発現の低下が認められた。
共免疫沈降実験により、PPP2R5Cとタウの相互作用が示された。PPP2R5C発現を増加させると、リン酸化タウおよび総タウのレベルが低下し、同時にPP2A酵素活性が増強された。PPP2R5CのサイレンシングはPP2A活性を低下させ、単なる相関ではなく調節因子としての役割を示唆した。薬理学的阻害剤を用いた実験では、PPP2R5Cによるタウ分解はクロロキン、ロイペプチン、塩化アンモニウムを含むオートファジー・リソソーム阻害剤で阻止されたが、プロテアソーム阻害剤MG132では阻止されなかった。
Nature Geneticsに掲載された第3の研究は、長らくノンコーディングDNAに存在すると考えられてきた反復配列の伸長が、実際には複数の希少筋疾患および神経変性疾患を駆動する毒性タンパク質を産生することを明らかにした。研究の中心は、短いDNA配列—GGC—が数十回から数百回にわたりタンデムに反復する伸長である。これらの変異はマイクロサテライト反復伸長と呼ばれるより大きな遺伝学的変化群の一部で、60を超える疾患の原因となる。
これらの変異に関連する病態には、**oculopharyngodistal myopathy (OPDM)が含まれる。OPDMは成人発症の希少筋疾患で、眼瞼下垂、眼球運動障害、嚥下障害、顔面筋および四肢遠位筋の進行性筋力低下を特徴とする。関連疾患であるoculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy (OPML)**は、類似の筋症状に加えて脳白質の変性を伴う。**Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID)**は主として神経系を侵し、振戦、失調、ニューロパチー、認知変化、筋力低下を来しうる。臨床像は異なるものの、これらの疾患はGIPC1、RILPL1、NOTCH2NLCなどの遺伝子におけるGGC反復伸長を共有する。
本研究は主としてUniversité de StrasbourgとPeking University First Hospitalの研究者による共同研究であり、GGC反復が、これまで認識されていなかったオープンリーディングフレーム（ORF）—タンパク質へ翻訳可能な短いRNA領域—に埋め込まれていることを示した。GGC反復が約50コピーを超えて伸長すると、その配列はグリシンアミノ酸からなる長鎖へと翻訳される。各GGCコドンはグリシンをコードするため、この変異によりpolyglycine, or polyG, proteinsが生成される。
伸長したpolyGタンパク質は安定で、凝集しやすい。OPDMおよびOPML患者の筋生検では、研究者らは新たに同定されたpolyGタンパク質を、特徴的な縁取り空胞（rimmed vacuoles）および標識となる空胞、ならびに起源と組成が不明な稀な好酸性核内封入体の内部に検出した。これらの封入体はp62陽性かつユビキチン陽性であった。NIID患者の神経系でも同様の封入体がみられる。
培養ヒト筋細胞を用いた実験では、伸長polyGタンパク質の発現により細胞質および核内の凝集体形成が生じ、最終的に細胞死に至ることが示された。重要な点として、タンパク質へ翻訳されないように設計した反復配列含有RNAは毒性を示さず、RNA単独ではなくタンパク質産物が疾患の主要な駆動因子であることを強く示した。
骨格筋でpolyGタンパク質を発現するように改変したマウスは、進行性の筋線維萎縮を呈し、患者で観察されるものに類似したp62陽性封入体を蓄積した。中枢神経系で発現させると、タンパク質は神経炎症、小脳プルキンエ細胞の喪失、運動協調性の障害、寿命短縮を引き起こし、NIIDと整合する特徴を示した。
研究者らは、TMPyP4と呼ばれる低分子—ヒトテロメラーゼも阻害し、G四重鎖とスタッキングして四重鎖DNAを安定化することでも知られるカチオン性ポルフィリン—を同定した。TMPyP4はGCリッチ配列に結合し、細胞およびショウジョウバエモデルでpolyGタンパク質の産生と凝集を低下させた。伸長反復配列の翻訳を阻害することで、本化合物は反復配列駆動性のタンパク質合成を標的化すれば疾患を軽減し得るという概念実証を提示する。