Tres estudios revelan nuevos mecanismos genéticos detrás de trastornos neurológicos raros
Investigaciones recientes identifican nuevas causas genéticas de trastornos raros del movimiento y enfermedades neurodegenerativas. Entre los hallazgos destacan variantes de **CD99L2** en ataxia espástica ligada al X, **PPP2R5C** como biomarcador sanguíneo potencial de Alzheimer y proteínas poliglicina tóxicas derivadas de expansiones **GGC**, junto con un enfoque terapéutico de prueba de principio con **TMPyP4**.
Un equipo de investigación en Bochum y Tübingen ha identificado variantes causantes de enfermedad del gen CD99L2 como responsables de la ataxia espástica ligada al cromosoma X. Los investigadores examinaron a 2.811 pacientes con ataxia, paraplejía espástica hereditaria y distonía. Los hallazgos se publicaron en Nature Communications el 14 de febrero de 2026.
CD99L2 se conocía principalmente por sus funciones en el sistema inmunitario, pero hasta ahora no se había descrito ningún papel en el sistema nervioso. Los investigadores en Bochum demostraron que la proteína codificada por CD99L2 actúa como socio activador de la proteasa dependiente de calcio CAPN1, una proteína de enfermedad conocida en la paraplejía espástica y la ataxia. Las variantes causantes de enfermedad alteran la producción de la proteína CD99L2 en la célula e impiden su interacción con CAPN1. Las células de los pacientes también mostraron alteraciones específicas de los procesos sinápticos. La menor activación de CAPN1 y la consecuente desregulación de las vías de señalización neuronal explican de manera plausible los síntomas observados.
En un estudio independiente publicado en Cell Reports Medicine, los investigadores identificaron a protein phosphatase 2 regulatory subunit B'β (PPP2R5C) como un posible biomarcador temprano asociado con la enfermedad de Alzheimer. La cohorte de descubrimiento incluyó a 4 individuos cognitivamente normales, 4 participantes con AD familiar presintomática y 5 pacientes con AD familiar. Un análisis proteómico sin marcaje mostró que un péptido específico de PPP2R5C disminuyó de forma progresiva desde la FAD presintomática hasta la FAD en comparación con controles cognitivamente normales.
Los niveles plasmáticos de PPP2R5C fueron aproximadamente un 61,3% más bajos en el deterioro cognitivo leve amnésico y un 31,6% más bajos en AD que en controles cognitivamente normales. El grupo de AD presentó un 52,1% menos de PPP2R5C plasmático que el grupo de aMCI. El PPP2R5C plasmático distinguió AD de los controles CN con un área bajo la curva de características operativas del receptor de 0,8494 y diferenció aMCI de los controles con un AUROC de 0,7360. El PPP2R5C plasmático se asoció positivamente con las puntuaciones del Mini-Mental State Examination y se correlacionó negativamente con los niveles plasmáticos de tau fosforilada 181, p-tau217 y p-tau231, lo que respalda su relevancia para la patología tau.
Los análisis cerebrales post mortem revelaron niveles más bajos de PPP2R5C en pacientes con AD de edad avanzada en comparación con individuos CN jóvenes e individuos CN de edad avanzada, lo que sugiere que el envejecimiento por sí solo no reduce de manera sustancial la expresión de PPP2R5C. La tinción inmunohistoquímica de muestras cerebrales con AD clasificadas por Braak mostró que la expresión de PPP2R5C disminuyó ya en el estadio II de Braak, cuando los ovillos neurofibrilares aún eran relativamente limitados.
Los experimentos de co-inmunoprecipitación demostraron una interacción entre PPP2R5C y tau. Aumentar la expresión de PPP2R5C redujo la tau fosforilada y los niveles de tau total, al tiempo que incrementó la actividad enzimática de PP2A. El silenciamiento de PPP2R5C disminuyó la actividad de PP2A, lo que sugiere un papel regulador más que una asociación puramente correlativa. Experimentos con inhibidores farmacológicos indicaron que la degradación de tau impulsada por PPP2R5C se bloqueó con inhibidores de la autofagia-lisosoma, incluidos chloroquine, leupeptin y ammonium chloride, pero no con el inhibidor del proteasoma MG132.
Un tercer estudio publicado en Nature Genetics revela que expansiones repetitivas que durante mucho tiempo se pensó que se ubicaban en ADN no codificante en realidad producen proteínas tóxicas que impulsan varias enfermedades musculares y neurodegenerativas raras. El estudio se centra en expansiones de una secuencia corta de ADN —GGC— repetida decenas a cientos de veces en tándem. Estas mutaciones forman parte de una clase más amplia de cambios genéticos conocidos como expansiones de repeticiones de microsatélites, que causan más de 60 trastornos.
Las afecciones vinculadas a estas mutaciones incluyen la oculopharyngodistal myopathy (OPDM), un trastorno muscular raro de inicio en la edad adulta caracterizado por ptosis palpebral, dificultad para mover los ojos, problemas para tragar y debilidad progresiva de los músculos faciales y distales de las extremidades. Un trastorno relacionado, la oculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy (OPML), combina síntomas musculares similares con degeneración de la sustancia blanca cerebral. Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) afecta principalmente al sistema nervioso y puede causar temblor, ataxia, neuropatía, cambios cognitivos y debilidad muscular. Aunque clínicamente distintos, estos trastornos comparten expansiones de repeticiones GGC en genes como GIPC1, RILPL1 y NOTCH2NLC.
El estudio, un esfuerzo colaborativo principalmente entre investigadores de Université de Strasbourg y Peking University First Hospital, muestra que las repeticiones GGC están incrustadas dentro de marcos de lectura abiertos previamente no reconocidos: tramos cortos de ARN capaces de traducirse a proteína. Cuando la repetición GGC se expande más allá de aproximadamente 50 copias, la secuencia se traduce en una larga cadena de aminoácidos glicina. Debido a que cada codón GGC codifica glicina, la mutación genera proteínas de polyglycine, o polyG, proteins.
Estas proteínas polyG expandidas son estables y propensas a la agregación. En biopsias musculares de personas con OPDM y OPML, los investigadores detectaron las proteínas polyG recién identificadas dentro de vacuolas características y vacuolas ribeteadas, así como en raras inclusiones intranucleares eosinofílicas, que son p62-positivas y ubiquitin-positivas pero de origen y composición desconocidos. Inclusiones similares aparecen en el sistema nervioso en pacientes con NIID.
Los experimentos en células musculares humanas cultivadas demostraron que la expresión de proteínas polyG expandidas conduce a la formación de agregados citoplasmáticos y nucleares y, en última instancia, a la muerte celular. De manera importante, el ARN con repeticiones que fue diseñado para que no pudiera traducirse a proteína no fue tóxico, lo que indica firmemente que el producto proteico —y no el ARN por sí solo— es el principal impulsor de la enfermedad.
Los ratones diseñados para expresar proteínas polyG en el músculo esquelético desarrollaron atrofia progresiva de las fibras musculares y acumularon inclusiones p62-positivas que se asemejan a las observadas en pacientes. Cuando se expresaron en el sistema nervioso central, las proteínas desencadenaron neuroinflamación, pérdida de células de Purkinje cerebelosas, deterioro de la coordinación motora y una menor supervivencia, características consistentes con NIID.
Los investigadores identificaron una pequeña molécula llamada TMPyP4 —una porfirina catiónica conocida también por inhibir la telomerasa humana y apilarse con tétradas G para estabilizar el ADN cuádruplex— que se une a secuencias ricas en GC y reduce la producción y la agregación de proteínas polyG en modelos celulares y de mosca de la fruta. Al interferir con la traducción de las repeticiones expandidas, el compuesto ofrece una prueba de principio de que dirigirse a la síntesis de proteínas impulsada por repeticiones podría mitigar la enfermedad.