法布里病与戈谢病基因疗法早期试验显示持续获益

针对两种罕见病的基因疗法在早期临床试验中显示出持续获益：接受uniQure公司AMT-191治疗的全部11名法布里病患者均能停止酶替代治疗，而接受Spur Therapeutics公司avigbagene parvec治疗的6名戈谢病患者中有4名在长达约两年的时间内未接受标准治疗。

在一项小型临床试验中，uniQure的在研基因疗法AMT-191显著提高了所有已给药患者体内一种酶的水平，该酶的缺乏会导致法布里病。此外，据该公司发布的关于这项正在进行的美国试验最新进展的新闻稿，参加1/2期研究（NCT06270316）的11名法布里病成年患者均能够停止酶替代治疗（ERT）。

AMT-191是一种在研的一次性基因疗法，旨在递送携带α-半乳糖苷酶A（alpha-Gal A）合成指令的功能性基因拷贝。其目标是让身体能够持续自行产生这种酶，而无需依赖反复输注。这项1/2期临床试验正在18至50岁、对ERT应答不足的法布里病男性患者中测试AMT-191。该研究在美国8个中心开展，可能仍在招募参与者。

最新数据来自11名接受三种不同剂量水平治疗的患者，随访时间从3个月到超过1.5年不等。这些数据显示，AMT-191治疗使alpha-Gal A活性呈剂量依赖性升高。在最低剂量组，酶活性升至平均正常范围的1至16.2倍；中剂量组升至14.5至229.6倍；最高剂量组升至58.7至143.6倍。在这些酶变化的同时，三个剂量组患者给药后血浆lyso-Gb3（Gb3的一种代谢产物）水平均保持稳定，无论患者此前是否接受过ERT。

在安全性方面，开发者报告称，该疗法在所有剂量水平均表现出可控的安全性特征。低剂量组和中剂量组未发生与AMT-191相关的严重不良事件（SAE），高剂量组除去年已报告的两例病例外，未出现新的SAE。然而，根据研究方案，中剂量组和高剂量组的额外给药仍处于暂停状态，因为公司正在进一步评估中剂量组两名患者出现的无症状肝酶升高。这些升高被确认为剂量限制性毒性，意味着其严重程度足以限制该疗法的安全给药剂量。按照研究方案的要求，这两例病例在接受一个疗程的免疫抑制治疗后，已于5月底前缓解。

另外，试验数据显示，Spur Therapeutics正在为1型戈谢病开发的一次性基因疗法avigbagene parvec，帮助1/2期研究中6名成年患者中的4名在长达约两年的时间内未接受标准治疗。虽然停止治疗通常会导致疾病生物标志物迅速升高和症状恶化，但这些患者表现出改善或稳定的临床结局，并在整个随访期间得以维持。

这些发现来自已完成的GALILEO-1 1/2期临床试验（NCT05324943）及其正在进行的长期扩展研究GALILEO-2（NCT06545136），并于今年2月2日至6日在圣迭戈举行的WORLDSymposium上公布。这些发现支持该公司将avigbagene parvec推进至确证性3期临床试验（NCT07223944）的决定。该3期试验已在进行中，可能支持1型戈谢病的加速批准和全面批准。

Avigbagene parvec（原名FLT201）旨在递送一种经修饰的GBA1基因，使细胞能够产生更稳定、在血液循环中停留时间更长的葡萄糖脑苷脂酶（GCase）版本。在GALILEO-1试验中，6名1型戈谢病成年患者接受了一次低剂量avigbagene parvec输注。所有患者在入组前均已接受酶替代治疗（ERT）或底物减少治疗（SRT）至少两年。其中4名患者在接受基因治疗后约11周内得以停止标准治疗，其余2名患者继续接受原有治疗。6名患者随后全部入组GALILEO-2扩展研究，总随访时间为20至29个月。

与这4名患者的早期结果一致，avigbagene parvec使GCase活性持续升高，并使疾病负担生物标志物lyso-Gb1的血液水平持续降低。平均而言，lyso-Gb1水平下降了83%。研究人员还报告，一名已接受稳定ERT/SRT治疗9年的患者骨髓中充满脂肪的细胞被清除。采用36项简明健康调查问卷测量的患者报告结局显示，治疗后疼痛、疲劳和心理健康均有改善。Avigbagene parvec还对血红蛋白（红细胞中携带氧气的蛋白质）和血小板（帮助血液凝固的血细胞成分）带来持续获益。脾脏和肝脏体积也保持稳定。

尽管有两名患者出现被认为与治疗相关的肝酶水平升高，但这些升高自行缓解或通过免疫治疗得到控制。基因疗法的输注总体耐受性良好，未报告输注相关反应。