Gentherapien für Morbus Fabry und Morbus Gaucher zeigen in frühen Studien anhaltende Vorteile

Gentherapien für zwei seltene Erkrankungen zeigten in klinischen Studien im Frühstadium anhaltende Vorteile: Alle 11 Patienten mit Morbus Fabry, die mit uniQures AMT-191 behandelt wurden, konnten die Enzymersatztherapie beenden, und vier von sechs Patienten mit Morbus Gaucher, die mit avigbagene parvec von Spur Therapeutics behandelt wurden, blieben bis zu etwa zwei Jahre ohne Standardbehandlung.

uniQures Prüfgentherapie AMT-191 erhöhte bei allen bisher behandelten Patienten in einer kleinen klinischen Studie deutlich die Spiegel des Enzyms, dessen Mangel die Fabry-Krankheit verursacht. Darüber hinaus konnte jeder der 11 erwachsenen Fabry-Patienten, die an der Phase-1/2-Studie (NCT06270316) teilnahmen, die Enzymersatztherapie (ERT) beenden, so eine Pressemitteilung des Unternehmens mit Updates zur laufenden US-Studie.

AMT-191 ist eine einmalige Prüfgentherapie, die eine funktionierende Kopie des Gens liefern soll, das die Bauanleitung für Alpha-Galactosidase A (Alpha-Gal A) enthält. Ziel ist es, dem Körper zu ermöglichen, sein eigenes Enzym dauerhaft selbst zu produzieren, anstatt auf wiederholte Infusionen angewiesen zu sein. In der klinischen Phase-1/2-Studie wird AMT-191 bei Männern mit Morbus Fabry im Alter von 18 bis 50 Jahren getestet, die alle unzureichend auf eine ERT angesprochen hatten. Die Studie wird an acht Standorten in den USA durchgeführt und rekrutiert möglicherweise weiterhin Teilnehmer.

Die neuen Daten stammen von 11 Patienten, die mit drei verschiedenen Dosisstufen behandelt und über Zeiträume von drei Monaten bis zu mehr als 1,5 Jahren nachbeobachtet wurden. Die Daten zeigen, dass die Behandlung mit AMT-191 zu dosisabhängigen Anstiegen der Alpha-Gal-A-Aktivität führte. In der niedrigsten Dosisgruppe stieg die Enzymaktivität auf das 1- bis 16,2-Fache des mittleren Normalbereichs. In der mittleren Dosisgruppe stieg die Aktivität auf das 14,5- bis 229,6-Fache und in der höchsten Dosisgruppe auf das 58,7- bis 143,6-Fache des Normalbereichs. Neben diesen Enzymveränderungen blieben die Plasma-Lyso-Gb3-Spiegel, ein Metabolit von Gb3, nach der Dosierung in allen drei Dosisgruppen stabil, unabhängig davon, ob die Patienten zuvor eine ERT erhalten hatten.

Was die Sicherheit betrifft, zeigte die Therapie laut dem Entwickler über alle Dosisstufen hinweg ein beherrschbares Profil. In der niedrigen und mittleren Dosisgruppe traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit AMT-191 auf, und in der hohen Dosisgruppe wurden über die beiden im vergangenen Jahr berichteten Fälle hinaus keine neuen SAEs beobachtet. Gemäß Studienprotokoll bleibt die weitere Dosierung in der mittleren und hohen Dosisgruppe jedoch pausiert, während das Unternehmen asymptomatische (symptomfreie) Erhöhungen der Leberenzyme weiter untersucht, die bei zwei Patienten in der mittleren Dosisgruppe aufgetreten waren. Diese Erhöhungen wurden als dosislimitierende Toxizitäten bestätigt, das heißt, sie waren bedeutsam genug, um die Menge der sicher verabreichbaren Therapie zu begrenzen. Beide Fälle hatten sich bis Ende Mai nach einer immunsuppressiven Behandlung, wie im Studienprotokoll vorgesehen, zurückgebildet.

Unabhängig davon half avigbagene parvec, eine einmalige Gentherapie, die von Spur Therapeutics für Morbus Gaucher Typ 1 entwickelt wird, vier von sechs Erwachsenen in einer Phase-1/2-Studie, bis zu etwa zwei Jahre ohne ihre Standardbehandlung auszukommen, wie Studiendaten zeigen. Während das Absetzen der Behandlung typischerweise zu einem raschen Anstieg der Krankheitsbiomarker und einer Verschlechterung der Symptome führt, zeigten diese Patienten Verbesserungen oder stabile klinische Ergebnisse, die während der gesamten Nachbeobachtungszeit anhielten.

Die Ergebnisse stammen aus der abgeschlossenen klinischen Phase-1/2-Studie GALILEO-1 (NCT05324943) und ihrer laufenden Langzeit-Verlängerungsstudie GALILEO-2 (NCT06545136) und wurden auf dem diesjährigen WORLDSymposium präsentiert, das vom 2. bis 6. Februar in San Diego stattfand. Die Ergebnisse untermauern die Entscheidung des Unternehmens, avigbagene parvec in eine bestätigende klinische Phase-3-Studie (NCT07223944) zu überführen, die bereits läuft und sowohl eine beschleunigte als auch eine vollständige Zulassung für Morbus Gaucher Typ 1 unterstützen könnte.

Avigbagene parvec, früher bekannt als FLT201, soll eine modifizierte Version des GBA1-Gens liefern, die es den Zellen ermöglicht, eine stabilere Version der Glucocerebrosidase (GCase) zu produzieren, die länger im Blutkreislauf verbleibt. In der GALILEO-1-Studie erhielten sechs Erwachsene mit Morbus Gaucher Typ 1 eine einzelne Infusion von avigbagene parvec in niedriger Dosis. Alle hatten vor der Aufnahme mindestens zwei Jahre lang eine ERT oder SRT erhalten. Vier Patienten konnten ihre Standardbehandlungen innerhalb von etwa 11 Wochen nach Erhalt der Gentherapie beenden, während die übrigen zwei ihre bisherige Therapie fortsetzten. Alle sechs wurden später in die Verlängerungsstudie GALILEO-2 aufgenommen und über insgesamt 20 bis 29 Monate nachbeobachtet.

In Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen dieser vier Patienten führte avigbagene parvec zu anhaltenden Anstiegen der GCase-Aktivität und dauerhaften Senkungen der Blutspiegel von Lyso-Gb1, einem Biomarker für die Krankheitslast. Im Durchschnitt sanken die Lyso-Gb1-Spiegel um 83 %. Die Forscher berichteten außerdem über das Verschwinden fettbeladener Zellen aus dem Knochenmark eines Patienten, der neun Jahre lang eine stabile ERT/SRT erhalten hatte. Patient-reported Outcomes, gemessen mit dem 36-Item Short Form Survey, zeigten nach der Behandlung Verbesserungen bei Schmerzen, Müdigkeit und psychischer Gesundheit. Avigbagene parvec führte auch zu anhaltenden Vorteilen bei Hämoglobin, dem Protein, das Sauerstoff in den roten Blutkörperchen transportiert, und bei Blutplättchen, den Blutbestandteilen, die bei der Blutgerinnung helfen. Auch Milz- und Lebervolumen blieben stabil.

Obwohl zwei Patienten Erhöhungen der Leberenzymwerte aufwiesen, die als therapiebedingt eingestuft wurden, bildeten sich diese spontan zurück oder wurden mit Immuntherapie behandelt. Die Infusionen der Gentherapie wurden im Allgemeinen gut vertragen; es wurden keine infusionsbedingten Reaktionen berichtet.