ファブリー病とゴーシェ病の遺伝子治療、初期試験で持続的な効果を示す
ファブリー病とゴーシェ病に対する遺伝子治療が初期試験で持続的な効果を示した。ファブリー病患者11人全員が酵素補充療法を中止でき、ゴーシェ病患者6人中4人が最長2年間、標準治療を中断したままとなった。
2つの希少疾患に対する遺伝子治療が初期段階の臨床試験で持続的な効果を示した。uniQure社のAMT-191による治療を受けたファブリー病患者11人全員が酵素補充療法を中止でき、Spur Therapeutics社のavigbagene parvecによる治療を受けたゴーシェ病患者6人中4人が最長約2年間、標準治療を中断したままとなった。
uniQure社の開発中の遺伝子治療薬AMT-191は、小規模臨床試験でこれまでに投与されたすべての患者において、欠乏がファブリー病を引き起こす酵素のレベルを顕著に上昇させた。さらに、進行中の米国試験の最新情報を伝える同社のプレスリリースによると、第1/2相試験（NCT06270316）に参加したファブリー病の成人11人全員が酵素補充療法（ERT）を中止できた。
AMT-191は、α-ガラクトシダーゼA（alpha-Gal A）の設計図となる遺伝子の正常コピーを届けるよう設計された、開発中の1回投与型遺伝子治療薬である。その目的は、反復輸注に頼るのではなく、体内で持続的に酵素を産生できるようにすることだ。第1/2相臨床試験では、ERTへの反応が不十分だった18歳から50歳のファブリー病男性を対象にAMT-191を試験している。この試験は米国内の8施設で実施されており、参加者の募集が続いている可能性がある。
新たなデータは、3つの異なる用量で治療され、3か月から1.5年超にわたって追跡された11人の患者から得られた。これらのデータは、AMT-191による治療がalpha-Gal A活性の用量依存的な上昇をもたらしたことを示している。最低用量では、酵素活性は平均正常範囲の1倍から16.2倍に上昇した。中用量では14.5倍から229.6倍、最高用量では58.7倍から143.6倍に上昇した。こうした酵素の変化に加えて、Gb3の代謝物である血漿lyso-Gb3値は、3つの用量群すべてで投与後に安定を維持し、患者が以前にERTを受けていたかどうかとは無関係だった。
安全性について、開発元は本治療薬がすべての用量レベルで管理可能なプロファイルを示したと報告した。低用量群と中用量群ではAMT-191に関連する重篤な有害事象（SAE）は発生せず、高用量群でも昨年報告された2例以外に新たなSAEは認められなかった。ただし、試験プロトコルに従い、中用量群の2人の患者に生じた無症候性（症状のない）肝酵素上昇を同社がさらに評価している間、中用量群と高用量群への追加投与は一時停止されたままとなっている。これらの上昇は用量制限毒性と確認され、つまり治療薬を安全に投与できる量を制限するほど有意なものであった。2例とも、試験プロトコルで定められた免疫抑制治療のコースの後、5月末までに回復した。
別途、Spur Therapeutics社がゴーシェ病1型向けに開発中の1回投与型遺伝子治療薬avigbagene parvecは、第1/2相試験の成人患者6人中4人が最長約2年間、標準治療を中断したまま維持するのに役立ったと試験データが示している。通常、治療を中止すると疾患バイオマーカーの急速な増加や症状の悪化が見られるが、これらの患者では追跡期間を通じて持続する改善または安定した臨床転帰が認められた。
これらの知見は、完了した第1/2相臨床試験GALILEO-1（NCT05324943）と、その進行中の長期延長試験GALILEO-2（NCT06545136）から得られたもので、2月2日から6日にサンディエゴで開催された今年のWORLDSymposiumで発表された。この結果は、avigbagene parvecを確認的第3相臨床試験（NCT07223944）に進めるという同社の決定を裏付けるものである。この試験はすでに進行中で、ゴーシェ病1型の迅速承認および完全承認の両方を裏付ける可能性がある。
avigbagene parvec（旧称FLT201）は、GBA1遺伝子の改変版を送達するよう設計されており、細胞がより安定した、循環中に長くとどまるグルコセレブロシダーゼ（GCase）を産生できるようにする。GALILEO-1試験では、ゴーシェ病1型の成人6人が低用量のavigbagene parvecの単回輸注を受けた。全員が登録前に少なくとも2年間ERTまたはSRTを受けていた。4人の患者は遺伝子治療を受けてから約11週間以内に標準治療を中止できたが、残りの2人は従来の治療を継続した。6人全員がその後GALILEO-2延長試験に登録し、合計20～29か月間追跡されている。
これら4人の患者に関する初期の結果と一致して、avigbagene parvecはGCase活性の持続的な上昇と、疾患負荷のバイオマーカーであるlyso-Gb1の血中濃度の持続的な低下をもたらした。平均でlyso-Gb1値は83%低下した。研究者らはまた、9年間安定したERT/SRTを受けていた1人の患者の骨髄から脂肪を蓄積した細胞が消失したと報告した。36項目簡易健康調査票（SF-36）を用いて測定された患者報告アウトカムでは、治療後に疼痛、疲労、精神的健康の改善が示された。avigbagene parvecはまた、赤血球中で酸素を運ぶタンパク質であるヘモグロビンと、血液凝固を助ける血液成分である血小板においても持続的な利益をもたらした。脾臓と肝臓の容積も安定を維持した。
2人の患者に治療薬に関連するとみなされる肝酵素値の上昇が見られたが、これらは自然に回復したか、免疫療法で管理された。遺伝子治療の輸注は概して忍容性が良好で、輸注関連反応は報告されなかった。