基于细胞外囊泡的基因疗法递送全长DMD mRNA，恢复DMD模型肌肉功能

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发的一种新型治疗平台，将全长DMD基因的信使RNA（mRNA）递送至杜氏肌营养不良的临床前模型中，成功恢复了肌肉蛋白抗肌萎缩蛋白的产生，并显著改善了体内的肌肉力量、耐力和功能。该研究于2026年6月11日发表在《Nature Biomedical Engineering》上，采用工程化细胞外囊泡（EV）——一种天然的纳米级递送颗粒——来携带完整的DMD基因，与目前基于病毒的基因疗法相比具有明显优势，包括副作用更少以及能够转移全长基因。

杜氏肌营养不良是一种严重的遗传性疾病，由DMD基因突变引起，导致身体无法产生抗肌萎缩蛋白，而这种蛋白在健康人体中有助于在肌肉收缩时稳定和保护肌肉细胞。没有抗肌萎缩蛋白，肌肉很容易受损，导致炎症和细胞死亡。该疾病主要影响男性，症状如走路延迟和鸭步通常在幼儿期出现，随着病情进展，会导致丧失行走能力、脊柱侧弯、心脏问题，最终呼吸衰竭。由于DMD是人类基因组中最长的已知基因，目前的病毒基因疗法无法携带全长，必须使用缩短版本，导致基因功能丧失，并带来严重副作用、剂量限制性毒性、免疫反应甚至可能死亡的风险。这些副作用已导致至少一种FDA批准的基因疗法退出市场。

在这项研究中，研究人员将全长DMD mRNA装载到经过工程化修饰的EV中，这些EV带有特殊标签，在注射到血液后能够直接靶向并结合骨骼肌。肌肉靶向能力源于EV膜上偶联的特异性配体，这些配体与主要表达在肌肉组织上的受体相互作用，改善生物分布并减少非靶器官的截留。注射这些装载mRNA的EV后，临床前模型中的抗肌萎缩蛋白表达增加，肌肉力量和功能得到改善，且没有严重副作用。与对照组相比，肌肉功能和组织病理学分析显示出显著改善，炎症和肌肉坏死减少。该治疗在骨骼肌内保持靶向性，即使重复给药也未引发病毒疗法常见的免疫反应或毒性。该研究还在非人灵长类动物中证明了EV的安全性和生物相容性，支持其转化潜力。

该递送系统的非病毒特性规避了与病毒载体相关的免疫原性问题。与基因编辑或病毒基因替换不同，mRNA疗法是瞬时的，不会整合到宿主基因组中，降低了插入突变和不受控制的基因表达的风险，这使得重复给药成为可行。配制的EV在循环中表现出卓越的稳定性，保护脆弱的mRNA货物免受酶降解，抗肌萎缩蛋白的恢复重建了抗肌萎缩蛋白相关糖蛋白复合物，该复合物在机械应激期间增强肌肉细胞膜。

mRNA技术曾获得2023年诺贝尔生理学或医学奖，研究人员此前曾使用该技术将mRNA装载到EV中，以增强胶质母细胞瘤免疫治疗的反应，这表明该技术可能用于癌症治疗。该研究的共同主要研究者表示：“我们的新平台克服了当前病毒基因疗法的局限性，能够递送全长mRNA，恢复抗肌萎缩蛋白的野生型翻译，并显著改善肌肉功能。”未来的研究需要确定EV介导的mRNA平台在临床试验中的完全安全性，包括它们是否能够递送至心肌，因为心脏疾病在晚期疾病中常见。基于这些结果，作者指出，这可能是治疗杜氏肌营养不良之外的一种有前景的方法，可能作为一个更广泛的“蛋白质恢复”或细胞重编程平台。正如共同主要研究者所指出的：“既然我们现在能够替换非常大的蛋白质，这种平台无关和疾病无关的方法可能为远超罕见遗传疾病和传统基因治疗应用的大门敞开，”可能恢复因遗传性疾病以及获得性或退行性过程（包括癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、纤维化和其他慢性疾病）而丢失的蛋白质。