파브리병·고셔병 유전자 치료제, 초기 임상에서 지속적 효과 확인

두 희귀질환에 대한 유전자 치료제가 초기 단계 임상시험에서 지속적인 효과를 보였다. uniQure의 AMT-191을 투여받은 파브리병 환자 11명 모두 효소 대체 요법을 중단할 수 있었고, Spur Therapeutics의 avigbagene parvec을 투여받은 고셔병 환자 6명 중 4명은 약 2년 동안 표준 치료를 받지 않았다.

uniQure의 연구용 유전자 치료제 AMT-191은 소규모 임상시험에서 지금까지 투여받은 모든 환자의 파브리병의 원인이 되는 효소 수치를 현저히 증가시켰다. 또한 진행 중인 미국 임상시험에 대한 업데이트를 제공한 회사 보도자료에 따르면, Phase 1/2 연구(NCT06270316)에 참여한 파브리병 성인 환자 11명 모두 효소 대체 요법(ERT)을 중단할 수 있었다.

AMT-191은 알파-갈락토시다아제 A(alpha-Gal A)에 대한 지침을 담은 유전자의 기능적 사본을 전달하도록 설계된 1회성 연구용 유전자 치료제다. 목표는 반복 주입에 의존하는 대신 신체가 자체적으로 효소를 지속 생산하도록 하는 것이다. Phase 1/2 임상시험은 ERT에 충분한 반응을 보이지 않은 18~50세 남성 파브리병 환자를 대상으로 AMT-191을 평가하고 있다. 이 연구는 미국 전역 8개 기관에서 진행되고 있으며, 아직 참가자를 모집 중일 수 있다.

새 데이터는 세 가지 다른 용량 수준으로 치료받고 3개월에서 1.5년 이상의 기간 동안 추적 관찰된 11명의 환자에서 나왔다. 이 데이터는 AMT-191 치료가 alpha-Gal A 활성의 용량 의존적 증가를 이끌었음을 보여준다. 최저 용량에서는 효소 활성이 평균 정상 범위의 1배에서 16.2배까지 상승했다. 중간 용량에서는 14.5배에서 229.6배까지, 최고 용량에서는 58.7배에서 143.6배까지 상승했다. 이러한 효소 변화와 함께, Gb3의 대사산물인 혈장 lyso-Gb3 수치는 세 용량군 모두에서 투여 후 안정적으로 유지되었으며, 환자가 이전에 ERT를 받았는지 여부와는 무관했다.

안전성과 관련해, 이 치료제는 모든 용량 수준에서 관리 가능한 안전성 프로파일을 보였다고 개발사가 보고했다. 저용량군과 중간 용량군에서는 AMT-191과 관련된 심각한 이상반응(SAE)이 발생하지 않았으며, 고용량군에서도 작년에 보고된 두 건 외에 새로운 SAE는 없었다. 그러나 연구 프로토콜에 따라, 중간 용량군의 두 환자에게서 발생한 무증상(증상이 없는) 간 효소 상승을 회사가 추가로 평가하는 동안 중간 및 고용량군의 추가 투여는 일시 중단된 상태다. 이 상승은 용량 제한 독성으로 확인되었으며, 이는 치료제를 안전하게 투여할 수 있는 용량을 제한할 만큼 유의미했음을 의미한다. 두 사례 모두 연구 프로토콜에서 요구된 대로 면역억제 치료를 받은 후 5월 말까지 해결되었다.

별도로, Spur Therapeutics가 1형 고셔병을 위해 개발 중인 1회성 유전자 치료제 avigbagene parvec은 Phase 1/2 연구에서 성인 6명 중 4명이 최대 약 2년 동안 표준 치료를 중단한 상태를 유지하도록 했다고 임상시험 데이터가 보여준다. 치료를 중단하면 일반적으로 질병 바이오마커가 빠르게 증가하고 증상이 악화되지만, 이 환자들은 추적 관찰 기간 내내 지속된 개선 또는 안정적인 임상 결과를 보였다.

이번 결과는 완료된 GALILEO-1 Phase 1/2 임상시험(NCT05324943)과 현재 진행 중인 장기 연장 연구 GALILEO-2(NCT06545136)에서 얻은 것으로, 2월 2~6일 샌디에이고에서 열린 올해 WORLDSymposium에서 발표됐다. 이 결과는 avigbagene parvec을 확인적 Phase 3 임상시험(NCT07223944)으로 진행하기로 한 회사의 결정을 뒷받침한다. 해당 임상시험은 이미 진행 중이며, 1형 고셔병에 대한 가속 승인과 완전 승인을 모두 뒷받침할 수 있다.

avigbagene parvec(이전 명칭 FLT201)은 GBA1 유전자의 변형된 버전을 전달하도록 설계되어, 세포가 순환계에 더 오래 머무는 보다 안정적인 버전의 글루코세레브로시다아제(GCase)를 생산할 수 있게 한다. GALILEO-1 임상시험에서 1형 고셔병 성인 6명이 저용량 avigbagene parvec을 단회 주입받았다. 이들은 모두 등록 전 최소 2년 동안 ERT 또는 SRT를 받고 있었다. 4명은 유전자 치료제 투여 후 약 11주 이내에 표준 치료를 중단할 수 있었고, 나머지 2명은 기존 치료를 계속했다. 6명 모두 이후 GALILEO-2 연장 연구에 등록했으며, 총 20~29개월 동안 추적 관찰됐다.

이 네 명의 환자에 대한 초기 결과와 일관되게, avigbagene parvec은 GCase 활성의 지속적인 증가와 질병 부담의 바이오마커인 혈중 lyso-Gb1 수치의 지속적인 감소를 이끌었다. lyso-Gb1 수치는 평균 83% 감소했다. 연구진은 또한 9년 동안 안정적인 ERT/SRT를 받아온 한 환자의 골수에서 지방이 축적된 세포가 제거된 것을 보고했다. 36문항 단축형 설문(SF-36)으로 측정한 환자 보고 결과는 치료 후 통증, 피로, 정신 건강의 개선을 보여줬다. avigbagene parvec은 또한 적혈구에서 산소를 운반하는 단백질인 헤모글로빈과 혈액 응고를 돕는 혈액 성분인 혈소판에 지속적인 혜택을 가져왔다. 비장과 간 부피도 안정적으로 유지됐다.

두 환자에서 치료제와 관련된 것으로 간주되는 간 효소 수치 상승이 나타났지만, 이는 자연적으로 해소되거나 면역 요법으로 관리됐다. 유전자 치료제 주입은 일반적으로 내약성이 우수했으며, 주입 관련 반응은 보고되지 않았다.