Las terapias génicas para Fabry y Gaucher muestran beneficios sostenidos en ensayos iniciales

Las terapias génicas para dos enfermedades raras mostraron beneficios sostenidos en ensayos clínicos en fase inicial: los 11 pacientes con enfermedad de Fabry tratados con AMT-191 de uniQure pudieron suspender la terapia de reemplazo enzimático, y cuatro de seis pacientes con enfermedad de Gaucher tratados con avigbagene parvec de Spur Therapeutics permanecieron sin tratamiento estándar durante hasta aproximadamente dos años.

La terapia génica experimental AMT-191 de uniQure aumentó notablemente los niveles de la enzima cuya deficiencia causa la enfermedad de Fabry en todos los pacientes que han recibido la dosis hasta ahora en un pequeño ensayo clínico. Además, cada uno de los 11 adultos con Fabry que participan en el estudio de fase 1/2 (NCT06270316) pudo suspender la terapia de reemplazo enzimático (ERT), según un comunicado de prensa de la compañía que proporciona actualizaciones sobre el ensayo en curso en EE. UU.

AMT-191 es una terapia génica experimental de una sola administración diseñada para administrar una copia funcional del gen que contiene las instrucciones para la alfa-galactosidasa A (alfa-Gal A). Su objetivo es permitir que el organismo produzca su propia enzima de forma continua en lugar de depender de infusiones repetidas. El ensayo clínico de fase 1/2 está evaluando AMT-191 en hombres con enfermedad de Fabry, de 18 a 50 años, todos ellos con una respuesta inadecuada a la ERT. El estudio se está llevando a cabo en ocho centros de EE. UU. y es posible que aún esté reclutando participantes.

Los nuevos datos provienen de 11 pacientes tratados con tres niveles de dosis diferentes y seguidos durante períodos que van desde tres meses hasta más de 1,5 años. Estos datos muestran que el tratamiento con AMT-191 condujo a aumentos dependientes de la dosis en la actividad de alfa-Gal A. En la dosis más baja, la actividad enzimática aumentó hasta situarse entre 1 y 16,2 veces por encima del rango normal medio. En la dosis intermedia, la actividad aumentó hasta situarse entre 14,5 y 229,6 veces, y en la dosis más alta, la actividad aumentó hasta situarse entre 58,7 y 143,6 veces por encima del rango. Junto con estos cambios enzimáticos, los niveles plasmáticos de lyso-Gb3, un metabolito de Gb3, se mantuvieron estables después de la administración de la dosis en los tres grupos, independientemente de si los pacientes habían recibido previamente ERT.

En cuanto a la seguridad, la terapia demostró un perfil manejable en todos los niveles de dosis, según informó el desarrollador. No se produjeron acontecimientos adversos graves (SAE) relacionados con AMT-191 en los grupos de dosis baja o intermedia, y no se observaron nuevos SAE en la dosis alta más allá de los dos casos notificados previamente el año pasado. Sin embargo, según el protocolo del estudio, la administración de dosis adicionales en los grupos de dosis intermedia y alta sigue en pausa mientras la compañía evalúa más a fondo las elevaciones asintomáticas (sin síntomas) de las enzimas hepáticas que se produjeron en dos pacientes del grupo de dosis intermedia. Estas elevaciones se confirmaron como toxicidades limitantes de la dosis, lo que significa que fueron lo suficientemente significativas como para limitar la cantidad de terapia que podía administrarse de forma segura. Ambos casos se resolvieron a finales de mayo tras un ciclo de tratamiento inmunosupresor, según lo previsto en el protocolo del estudio.

Por separado, el avigbagene parvec, una terapia génica de una sola administración que está siendo desarrollada por Spur Therapeutics para la enfermedad de Gaucher tipo 1, ayudó a cuatro de seis adultos en un estudio de fase 1/2 a permanecer sin su tratamiento estándar durante hasta aproximadamente dos años, según muestran los datos del ensayo. Si bien la interrupción del tratamiento suele provocar un rápido aumento de los biomarcadores de la enfermedad y un empeoramiento de los síntomas, estos pacientes mostraron mejorías o resultados clínicos estables que se mantuvieron durante todo el seguimiento.

Los hallazgos, que provienen del ensayo clínico de fase 1/2 GALILEO-1 (NCT05324943), ya completado, y de su extensión a largo plazo en curso, GALILEO-2 (NCT06545136), se presentaron en el WORLDSymposium de este año, celebrado del 2 al 6 de febrero en San Diego. Los hallazgos respaldan la decisión de la compañía de llevar el avigbagene parvec a un ensayo clínico confirmatorio de fase 3 (NCT07223944), que ya está en marcha y podría respaldar tanto la aprobación acelerada como la aprobación completa para la enfermedad de Gaucher tipo 1.

El avigbagene parvec, anteriormente conocido como FLT201, está diseñado para administrar una versión modificada del gen GBA1, lo que permite a las células producir una versión más estable de la glucocerebrosidasa (GCase) que permanece más tiempo en circulación. En el ensayo GALILEO-1, seis adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 recibieron una única infusión de avigbagene parvec en dosis baja. Todos habían recibido ERT o SRT durante al menos dos años antes de inscribirse. Cuatro pacientes pudieron suspender sus tratamientos estándar aproximadamente 11 semanas después de recibir la terapia génica, mientras que los otros dos continuaron con su terapia previa. Los seis se inscribieron posteriormente en el estudio de extensión GALILEO-2 y han sido seguidos durante un total de 20 a 29 meses.

En consonancia con los resultados anteriores de esos cuatro pacientes, el avigbagene parvec condujo a aumentos sostenidos de la actividad de la GCase y a reducciones duraderas de los niveles sanguíneos de lyso-Gb1, un biomarcador de la carga de la enfermedad. En promedio, los niveles de lyso-Gb1 disminuyeron un 83%. Los investigadores también informaron del aclaramiento de células cargadas de lípidos de la médula ósea de un paciente que había recibido ERT/SRT estable durante nueve años. Los resultados notificados por los pacientes, medidos mediante el Cuestionario de Salud de 36 ítems (SF-36), mostraron mejorías en el dolor, la fatiga y la salud mental después del tratamiento. El avigbagene parvec también condujo a beneficios sostenidos en la hemoglobina, la proteína que transporta oxígeno en los glóbulos rojos, y en las plaquetas, los componentes sanguíneos que ayudan a la coagulación. Los volúmenes del bazo y del hígado también se mantuvieron estables.

Aunque dos pacientes experimentaron aumentos de los niveles de enzimas hepáticas considerados relacionados con la terapia, estos se resolvieron espontáneamente o se trataron con inmunoterapia. Las infusiones de la terapia génica fueron generalmente bien toleradas, sin que se notificaran reacciones relacionadas con la infusión.