Thérapies géniques : des bénéfices durables pour les maladies de Fabry et de Gaucher dans les premiers essais

Les thérapies géniques pour deux maladies rares ont montré des bénéfices durables dans des essais cliniques à un stade précoce : les 11 patients atteints de la maladie de Fabry traités par l'AMT-191 d'uniQure ont tous pu arrêter le traitement enzymatique substitutif, et quatre des six patients atteints de la maladie de Gaucher traités par l'avigbagene parvec de Spur Therapeutics sont restés sans traitement standard pendant environ deux ans.

La thérapie génique expérimentale d'uniQure, l'AMT-191, a nettement augmenté les taux de l'enzyme dont le déficit est à l'origine de la maladie de Fabry chez tous les patients traités à ce jour dans le cadre d'un petit essai clinique. En outre, chacun des 11 adultes atteints de la maladie de Fabry participant à l'étude de phase 1/2 (NCT06270316) a pu arrêter le traitement enzymatique substitutif (TES), selon un communiqué de presse de la société faisant le point sur cet essai américain en cours.

L'AMT-191 est une thérapie génique expérimentale à administration unique conçue pour délivrer une copie fonctionnelle du gène qui porte les instructions de l'alpha-galactosidase A (alpha-Gal A). Son objectif est de permettre à l'organisme de produire lui-même l'enzyme en continu, plutôt que de dépendre de perfusions répétées. L'essai clinique de phase 1/2 teste l'AMT-191 chez des hommes atteints de la maladie de Fabry, âgés de 18 à 50 ans, tous ayant présenté une réponse insuffisante au TES. L'étude est menée dans huit sites aux États-Unis et pourrait encore recruter des participants.

Les nouvelles données proviennent de 11 patients traités à trois niveaux de dose différents et suivis pendant des périodes allant de trois mois à plus d'un an et demi. Ces données montrent que le traitement par l'AMT-191 a entraîné des augmentations dose-dépendantes de l'activité de l'alpha-Gal A. À la dose la plus faible, l'activité enzymatique est passée à un niveau compris entre 1 et 16,2 fois au-dessus de la moyenne normale. À la dose intermédiaire, l'activité a augmenté de 14,5 à 229,6 fois, et à la dose la plus élevée, de 58,7 à 143,6 fois au-dessus de la normale. Parallèlement à ces modifications enzymatiques, les taux plasmatiques de lyso-Gb3, un métabolite du Gb3, sont restés stables après l'administration dans les trois groupes de dose, que les patients aient ou non reçu auparavant un TES.

Sur le plan de la sécurité, la thérapie a présenté un profil gérable à tous les niveaux de dose, selon le promoteur. Aucun événement indésirable grave (EIG) lié à l'AMT-191 n'est survenu dans les groupes à dose faible ou intermédiaire, et aucun nouvel EIG n'a été observé à la dose élevée au-delà des deux cas signalés l'année dernière. Toutefois, conformément au protocole de l'étude, l'administration de doses supplémentaires dans les groupes à dose intermédiaire et élevée reste en pause pendant que la société évalue plus en détail les élévations asymptomatiques (sans symptômes) des enzymes hépatiques survenues chez deux patients du groupe à dose intermédiaire. Ces élévations ont été confirmées comme des toxicités limitant la dose, c'est-à-dire suffisamment importantes pour limiter la quantité de thérapie pouvant être administrée en toute sécurité. Les deux cas se sont résolus à la fin du mois de mai après un traitement immunosuppresseur, comme le prévoyait le protocole de l'étude.

Par ailleurs, l'avigbagene parvec, une thérapie génique à administration unique développée par Spur Therapeutics pour la maladie de Gaucher de type 1, a permis à quatre des six adultes d'une étude de phase 1/2 de rester sans traitement standard pendant environ deux ans, selon les données de l'essai. Alors que l'arrêt du traitement entraîne généralement une augmentation rapide des biomarqueurs de la maladie et une aggravation des symptômes, ces patients ont présenté des améliorations ou des résultats cliniques stables qui se sont maintenus tout au long du suivi.

Ces résultats, issus de l'essai clinique de phase 1/2 GALILEO-1 (NCT05324943), désormais terminé, et de son extension à long terme en cours, GALILEO-2 (NCT06545136), ont été présentés lors du WORLDSymposium de cette année, qui s'est tenu du 2 au 6 février à San Diego. Ils confortent la décision de la société de faire passer l'avigbagene parvec dans un essai clinique confirmatoire de phase 3 (NCT07223944), déjà en cours, qui pourrait soutenir à la fois une approbation accélérée et une approbation complète pour la maladie de Gaucher de type 1.

L'avigbagene parvec, anciennement connu sous le nom de FLT201, est conçu pour délivrer une version modifiée du gène GBA1, permettant aux cellules de produire une version plus stable de la glucocérébrosidase (GCase) qui reste plus longtemps en circulation. Dans l'essai GALILEO-1, six adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 ont reçu une perfusion unique d'avigbagene parvec à faible dose. Tous avaient suivi un traitement enzymatique substitutif (TES) ou un traitement de réduction du substrat (TRS) pendant au moins deux ans avant de s'inscrire. Quatre patients ont pu interrompre leur traitement standard environ 11 semaines après avoir reçu la thérapie génique, tandis que les deux autres ont poursuivi leur traitement antérieur. Les six patients se sont ensuite inscrits à l'étude d'extension GALILEO-2 et ont été suivis pendant 20 à 29 mois au total.

Conformément aux résultats antérieurs obtenus chez ces quatre patients, l'avigbagene parvec a entraîné des augmentations soutenues de l'activité de la GCase et des réductions durables des taux sanguins de lyso-Gb1, un biomarqueur de la charge de la maladie. En moyenne, les taux de lyso-Gb1 ont diminué de 83 %. Les chercheurs ont également signalé l'élimination des cellules chargées de lipides de la moelle osseuse d'un patient qui suivait un TES/TRS stable depuis neuf ans. Les résultats rapportés par les patients, mesurés à l'aide du questionnaire abrégé en 36 items (SF-36), ont montré des améliorations de la douleur, de la fatigue et de la santé mentale après le traitement. L'avigbagene parvec a également entraîné des bénéfices durables sur l'hémoglobine, la protéine qui transporte l'oxygène dans les globules rouges, et sur les plaquettes, les composants sanguins qui aident à la coagulation. Les volumes de la rate et du foie sont également restés stables.

Bien que deux patients aient présenté des élévations des enzymes hépatiques considérées comme liées à la thérapie, celles-ci se sont résolues spontanément ou ont été prises en charge par immunothérapie. Les perfusions de la thérapie génique ont été généralement bien tolérées, sans réaction liée à la perfusion signalée.