Terapias genéticas para doença de Fabry e doença de Gaucher mostram benefícios duradouros em ensaios iniciais

Terapias genéticas para duas doenças raras mostraram benefícios duradouros em ensaios clínicos de fase inicial: todos os 11 pacientes com doença de Fabry tratados com AMT-191, da uniQure, conseguiram interromper a terapia de reposição enzimática, e quatro dos seis pacientes com doença de Gaucher tratados com avigbagene parvec, da Spur Therapeutics, permaneceram sem tratamento padrão por até cerca de dois anos.

A terapia genética experimental AMT-191, da uniQure, aumentou acentuadamente os níveis da enzima cuja deficiência causa a doença de Fabry em todos os pacientes que receberam a dose até o momento em um pequeno ensaio clínico. Além disso, cada um dos 11 adultos com Fabry que participam do estudo de Fase 1/2 (NCT06270316) conseguiu interromper a terapia de reposição enzimática (TRE), de acordo com um comunicado à imprensa da empresa com atualizações sobre o ensaio em andamento nos EUA.

A AMT-191 é uma terapia genética experimental de dose única projetada para fornecer uma cópia funcional do gene que contém as instruções para a alfagalactosidase A (alpha-Gal A). Seu objetivo é permitir que o corpo produza sua própria enzima de forma contínua, em vez de depender de infusões repetidas. O ensaio clínico de Fase 1/2 está testando a AMT-191 em homens com doença de Fabry, com idades entre 18 e 50 anos, todos com resposta inadequada à TRE. O estudo está sendo conduzido em oito centros nos EUA e pode ainda estar recrutando participantes.

Os novos dados vêm de 11 pacientes tratados em três níveis de dose diferentes e acompanhados por períodos que variam de três meses a mais de 1,5 ano. Esses dados mostram que o tratamento com AMT-191 levou a aumentos dose-dependentes na atividade da alpha-Gal A. Na dose mais baixa, a atividade enzimática aumentou para entre uma e 16,2 vezes acima da média da faixa normal. Na dose intermediária, a atividade aumentou para entre 14,5 e 229,6 vezes, e na dose mais alta, para entre 58,7 e 143,6 vezes acima da faixa. Junto com essas alterações enzimáticas, os níveis plasmáticos de lyso-Gb3, um metabólito do Gb3, permaneceram estáveis após a administração da dose em todos os três grupos, independentemente de os pacientes terem feito TRE anteriormente.

Em relação à segurança, a terapia demonstrou um perfil gerenciável em todos os níveis de dose, relatou a desenvolvedora. Nenhum evento adverso grave (EAG) relacionado à AMT-191 ocorreu nos grupos de dose baixa ou intermediária, e nenhum novo EAG foi observado na dose alta além dos dois casos relatados no ano passado. No entanto, de acordo com o protocolo do estudo, a administração adicional de doses nos grupos intermediário e alto permanece suspensa enquanto a empresa avalia mais a fundo as elevações assintomáticas (sem sintomas) das enzimas hepáticas ocorridas em dois pacientes do grupo de dose intermediária. Essas elevações foram confirmadas como toxicidades limitantes de dose, ou seja, significativas o suficiente para limitar a quantidade da terapia que poderia ser administrada com segurança. Ambos os casos foram resolvidos até o final de maio, após um curso de tratamento imunossupressor, conforme previsto no protocolo do estudo.

Separadamente, o avigbagene parvec, uma terapia genética de dose única em desenvolvimento pela Spur Therapeutics para a doença de Gaucher tipo 1, ajudou quatro dos seis adultos em um estudo de Fase 1/2 a permanecerem sem o tratamento padrão por até cerca de dois anos, mostram os dados do ensaio. Embora a interrupção do tratamento normalmente leve a um rápido aumento dos biomarcadores da doença e à piora dos sintomas, esses pacientes apresentaram melhoras ou desfechos clínicos estáveis que se mantiveram ao longo do acompanhamento.

Os achados, que vêm do ensaio clínico de Fase 1/2 GALILEO-1 (NCT05324943), já concluído, e de sua extensão de longo prazo em andamento, GALILEO-2 (NCT06545136), foram apresentados no WORLDSymposium deste ano, realizado de 2 a 6 de fevereiro em San Diego. Os achados sustentam a decisão da empresa de levar o avigbagene parvec a um ensaio clínico confirmatório de Fase 3 (NCT07223944), que já está em andamento e pode apoiar tanto a aprovação acelerada quanto a aprovação completa para a doença de Gaucher tipo 1.

O avigbagene parvec, anteriormente conhecido como FLT201, é projetado para fornecer uma versão modificada do gene GBA1, permitindo que as células produzam uma versão mais estável da glicocerebrosidase (GCase) que permanece em circulação por mais tempo. No ensaio GALILEO-1, seis adultos com doença de Gaucher tipo 1 receberam uma única infusão de avigbagene parvec em dose baixa. Todos estavam em TRE ou terapia de redução de substrato (TRS) há pelo menos dois anos antes da inscrição. Quatro pacientes conseguiram interromper seus tratamentos padrão cerca de 11 semanas após receberem a terapia genética, enquanto os outros dois continuaram na terapia anterior. Todos os seis posteriormente se inscreveram no estudo de extensão GALILEO-2 e vêm sendo acompanhados por um total de 20 a 29 meses.

Em consonância com os resultados anteriores desses quatro pacientes, o avigbagene parvec levou a aumentos sustentados na atividade da GCase e reduções duradouras nos níveis sanguíneos de lyso-Gb1, um biomarcador da carga da doença. Em média, os níveis de lyso-Gb1 caíram 83%. Os pesquisadores também relataram a eliminação de células carregadas de gordura da medula óssea de um paciente que estava em TRE/TRS estável havia nove anos. Os desfechos relatados pelos pacientes, medidos pelo Questionário SF-36 (36-Item Short Form Survey), mostraram melhoras em dor, fadiga e saúde mental após o tratamento. O avigbagene parvec também levou a benefícios sustentados na hemoglobina, a proteína que transporta oxigênio nos glóbulos vermelhos, e nas plaquetas, os componentes do sangue que ajudam na coagulação. Os volumes do baço e do fígado também permaneceram estáveis.

Embora dois pacientes tenham apresentado aumentos nos níveis das enzimas hepáticas considerados relacionados à terapia, esses casos foram resolvidos espontaneamente ou tratados com imunoterapia. As infusões da terapia genética foram, em geral, bem toleradas, sem reações relacionadas à infusão relatadas.