Une cible réceptrice GABA identifiée pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

Des chercheurs de l'Université de Galway ont identifié que le ciblage de la signalisation inhibitrice dans le cerveau via la modulation des récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) pourrait aider à traiter les dysfonctionnements cognitifs dans la maladie d'Alzheimer (MA), une découverte qui va à l'encontre des approches thérapeutiques actuelles axées sur l'influence des voies excitatrices. Les travaux, publiés dans Neuropharmacology, démontrent comment la modulation de la signalisation GABA peut restaurer l'équilibre neuronal perturbé et améliorer la fonction mnésique dans des modèles de la MA.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par une détérioration cognitive progressive et est associée à des caractéristiques pathologiques emblématiques, notamment les plaques de β-amyloïde (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires. Parallèlement à ces éléments, la perturbation de l'équilibre excitateur/inhibiteur (E/I) du cerveau s'impose comme un mécanisme central contribuant à la perte de mémoire. La plupart des traitements approuvés pour la MA ciblent les systèmes de neurotransmetteurs excitateurs, tels que les voies cholinergiques et glutamatergiques, mais « le soulagement symptomatique apporté par ces thérapies n'est que marginal, et la progression ou les causes sous-jacentes de la maladie ne sont pas traitées », notent les chercheurs.

L'équipe de l'Université de Galway s'est concentrée sur le versant inhibiteur de cet équilibre, en particulier le rôle du GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Dans la MA, l'équilibre E/I devient dérégulé avec une augmentation du GABA extracellulaire — déclenchée en partie par l'Aβ — conduisant à une suractivation de certains récepteurs GABA, notamment les récepteurs GABA de type A contenant la sous-unité α5 (α5-GABA ARs), abondants dans l'hippocampe. Il en résulte un amortissement de la signalisation neuronale qui altère l'apprentissage et la mémoire.

Pour tester si le blocage des α5-GABA ARs pouvait aider à rétablir l'équilibre E/I, l'équipe a étudié l'α5IA, un agoniste inverse sélectif des α5-GABA ARs. L'α5IA agit en réduisant l'activité des α5-GABA ARs, ce qui diminue l'inhibition tonique excessive. Les données ont montré que, dans des modèles expérimentaux de la MA, le composé améliorait la potentialisation à long terme (LTP), un mécanisme de plasticité synaptique et de mémoire, réduisait la conductance inhibitrice anormale et restaurati les performances de mémoire spatiale.

Sur le plan mécanistique, l'α5IA semble agir en rétablissant des niveaux physiologiques d'inhibition dans l'hippocampe, une région cruciale pour la formation des souvenirs. « Les données présentées ici suggèrent que, dans les modèles de MA ex vivo et in vivo, l'α5IA améliore la fonction cognitive en restaurant l'inhibition tonique dans la région CA1, rétablissant ainsi l'équilibre E/I et atténuant l'activité anormale du réseau hippocampique induite par l'Aβ1-42 », écrivent les chercheurs.

Les chercheurs ont noté les limites de leurs travaux, soulignant que si l'α5IA améliorait les résultats cognitifs, il n'inversait pas la perte neuronale in vivo, ce qui suggère que ses effets pourraient être principalement fonctionnels plutôt que neuroprotecteurs aux stades avancés de la MA. La variabilité de l'exposition au médicament et du moment du traitement peut influencer les résultats, et l'utilisation à long terme de l'α5IA à fortes doses a été associée à des problèmes de sécurité, notamment une toxicité rénale. Des recherches supplémentaires sont donc nécessaires pour déterminer la toxicité et les schémas posologiques.

Ces résultats suggèrent la possibilité de développer de nouvelles thérapies pour la MA qui ciblent directement le dysfonctionnement du réseau plutôt que de se concentrer uniquement sur l'accumulation amyloïde ou la signalisation excitatrice. Les découvertes pourraient également bénéficier aux méthodes diagnostiques, car des biomarqueurs de dysfonctionnement inhibiteur ou d'altération de la signalisation GABA pourraient aider à identifier les patients susceptibles de bénéficier d'une approche visant à rééquilibrer la signalisation E/I.