Identifican un receptor GABA como posible diana terapéutica para el alzhéimer

Investigadores de la Universidad de Galway han descubierto que modular la señalización inhibitoria en el cerebro a través de los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) podría ayudar a tratar la disfunción cognitiva en la enfermedad de Alzheimer (EA), un hallazgo que contrasta con los enfoques terapéuticos actuales, centrados en influir en las vías excitatorias. La investigación, publicada en Neuropharmacology, demuestra cómo la modulación de la señalización GABA puede restaurar el equilibrio neuronal alterado y mejorar la función relacionada con la memoria en modelos de la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo y se asocia con características patológicas clásicas como las placas de β-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares. Además de estos, la alteración del equilibrio excitatorio/inhibitorio (E/I) del cerebro ha cobrado relevancia como mecanismo central que contribuye a la pérdida de memoria. La mayoría de las terapias aprobadas para la EA se dirigen a sistemas de neurotransmisores excitatorios, como las vías colinérgica y glutamatérgica, pero "el alivio sintomático que proporcionan estas terapias es solo marginal, y no abordan la progresión ni las causas subyacentes de la enfermedad", señalaron los investigadores.

El equipo de la Universidad de Galway se centró en el lado inhibitorio de este equilibrio, específicamente en el papel del GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. En la EA, el equilibrio E/I se desregula con un aumento del GABA extracelular —desencadenado en parte por Aβ—, lo que provoca una sobreactivación de ciertos receptores GABA, en particular los receptores GABA tipo A que contienen la subunidad α5 (α5-GABA AR), abundantes en el hipocampo. El resultado es una atenuación de la señalización neuronal que perjudica el aprendizaje y la memoria.

Para comprobar si bloquear los α5-GABA AR podría ayudar a restaurar el equilibrio E/I, el equipo investigó el α5IA, un agonista inverso selectivo de los α5-GABA AR. El α5IA actúa reduciendo la actividad de estos receptores, lo que disminuye el exceso de inhibición tónica. Los datos mostraron que, en modelos experimentales de EA, el compuesto mejoró la potenciación a largo plazo (LTP), un mecanismo de plasticidad sináptica y memoria, redujo la conductancia inhibitoria anormal y restauró el rendimiento en la memoria espacial.

A nivel mecánico, el α5IA parece actuar restaurando los niveles fisiológicos de inhibición en el hipocampo, una región crítica para la formación de la memoria. "Los datos presentados aquí sugieren que, tanto en modelos ex vivo como in vivo de EA, el α5IA mejora la función cognitiva al restaurar la inhibición tónica en CA1, restableciendo así el equilibrio E/I y mejorando la actividad anómala de la red hipocampal inducida por Aβ1-42", escribieron los investigadores.

Los investigadores señalaron limitaciones en su trabajo, indicando que, si bien el α5IA mejoró los resultados cognitivos, no revirtió la pérdida neuronal in vivo, lo que sugiere que sus efectos podrían ser principalmente funcionales y no neuroprotectores en etapas avanzadas de la EA. La variabilidad en la exposición y el momento de administración del fármaco podría influir en los resultados, y el uso prolongado de α5IA a dosis altas se ha asociado con problemas de seguridad, como toxicidad renal, por lo que se necesita más investigación para determinar la toxicidad y los regímenes de dosificación.

Los hallazgos sugieren la posibilidad de desarrollar nuevas terapias para la EA que se dirijan directamente a la disfunción de la red neuronal, en lugar de centrarse únicamente en la acumulación de amiloide o la señalización excitatoria. Los resultados también podrían beneficiar los métodos de diagnóstico, ya que los biomarcadores de disfunción inhibitoria o de alteración de la señalización GABA podrían ayudar a identificar a los pacientes que se beneficiarían de un enfoque que reequilibre la señalización E/I.