알츠하이머 치료를 위한 GABA 수용체 표적 발견

골웨이대학교(University of Galway) 연구진이 뇌의 감마아미노뷰티르산(GABA) 수용체 조절을 통해 억제성 신호전달을 표적으로 삼으면 알츠하이머병(AD)의 인지 기능 장애를 개선하는 데 도움이 될 수 있음을 확인했다. 이번 발견은 흥분성 경로에 영향을 미치는 데 초점을 맞춘 현재의 치료 접근법과는 상반되는 결과다. Neuropharmacology에 게재된 이 연구는 GABA 신호전달 조절이 교란된 신경 균형을 회복하고 AD 질환 모델에서 기억 관련 기능을 개선할 수 있음을 입증했다.

알츠하이머병은 진행성 인지 장애를 특징으로 하며, β-아밀로이드(Aβ) 플라크 및 신경섬유매듭(neurofibrillary tangles)을 포함한 대표적인 병리학적 특징과 연관되어 있다. 이 외에도 뇌의 흥분성/억제성(E/I) 균형 붕괴가 기억력 손실에 기여하는 핵심 메커니즘으로 주목받고 있다. 현재 승인된 대부분의 AD 치료제는 콜린성 및 글루타메이트성 경로와 같은 흥분성 신경전달물질 시스템을 표적으로 하지만, 연구진은 "이러한 치료법이 제공하는 증상 완화는 미미할 뿐이며, 질병의 진행이나 근본 원인은 해결되지 않는다"고 지적했다.

골웨이대학교 연구팀은 이러한 균형의 억제성 측면, 특히 뇌의 주요 억제성 신경전달물질인 GABA의 역할에 주목했다. AD에서는 E/I 균형이 조절되지 않게 되는데, 부분적으로 Aβ에 의해 유발된 세포외 GABA 증가로 인해 특정 GABA 수용체, 특히 해마에 풍부한 α5-함유 GABA A형 수용체(α5-GABA ARs)가 과도하게 활성화된다. 그 결과 신경 신호전달이 억제되어 학습과 기억이 손상된다.

α5-GABA ARs 차단이 E/I 균형 회복에 도움이 되는지 확인하기 위해 연구팀은 α5-GABA AR 선택적 역작용제(inverse agonist)인 α5IA를 조사했다. α5IA는 α5-GABA ARs의 활성을 감소시켜 과도한 긴장성 억제(tonic inhibition)를 줄이는 방식으로 작용한다. 데이터에 따르면 AD 실험 모델에서 이 화합물은 시냅스 가소성과 기억의 메커니즘인 장기강화(LTP)를 개선하고, 비정상적인 억제 전도를 감소시켰으며, 공간 기억 능력을 회복시켰다.

기전적으로 α5IA는 기억 형성에 중요한 해마에서 생리적 수준의 억제를 회복함으로써 작용하는 것으로 보인다. 연구진은 "여기에 제시된 데이터는 생체 외(ex vivo) 및 생체 내(in vivo) AD 모델 모두에서 α5IA가 CA1 긴장성 억제를 회복하여 E/I 균형을 재확립하고 Aβ1-42에 의해 유도된 비정상적인 해마 네트워크 활동을 개선함으로써 인지 기능을 향상시킨다는 것을 시사한다"고 밝혔다.

연구진은 자신들의 연구에 한계가 있음을 인정하면서, α5IA가 인지 결과를 개선했지만 생체 내에서 신경세포 소실을 역전시키지는 못했다고 지적했다. 이는 후기 AD 단계에서 신경보호 효과보다는 주로 기능적 효과를 나타냄을 시사한다. 약물 노출 및 투여 시기의 변동성이 결과에 영향을 미칠 수 있으며, α5IA의 장기간 사용은 고용량에서 신장 독성을 포함한 안전성 문제와 연관되어 있으므로 독성 및 투여 요법을 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.

이번 연구 결과는 아밀로이드 축적이나 흥분성 신호전달에만 초점을 맞추는 대신 네트워크 기능 장애를 직접 표적으로 하는 새로운 AD 치료법 개발 가능성을 제시한다. 또한 이 연구 결과는 진단 방법에도 도움이 될 수 있는데, 억제 기능 장애 또는 변경된 GABA 신호전달의 바이오마커가 E/I 신호전달 재균형 접근법의 혜택을 받을 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있기 때문이다.