Alvo do Receptor GABA Identificado para Terapia do Alzheimer

Pesquisadores da Universidade de Galway identificaram que direcionar a sinalização inibitória no cérebro por meio da modulação dos receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA) pode ajudar a tratar a disfunção cognitiva na doença de Alzheimer (DA), uma descoberta que contraria as abordagens terapêuticas atuais, focadas em influenciar vias excitatórias. A pesquisa, publicada na Neuropharmacology, demonstra como a modulação da sinalização GABA pode restaurar o equilíbrio neural perturbado e melhorar a função relacionada à memória em modelos da doença de Alzheimer.

A doença de Alzheimer é caracterizada por comprometimento cognitivo progressivo e está associada a características patológicas clássicas, incluindo placas de β-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares. Além disso, a ruptura do equilíbrio excitatório/inibitório (E/I) do cérebro tem ganhado destaque como um mecanismo central que contribui para a perda de memória. A maioria das terapias aprovadas para a DA tem como alvo sistemas de neurotransmissores excitatórios, como as vias colinérgica e glutamatérgica, mas "o alívio sintomático proporcionado por essas terapias é apenas marginal, e a progressão ou as causas subjacentes da doença não são abordadas", observaram os pesquisadores.

A equipe da Universidade de Galway concentrou-se no lado inibitório desse equilíbrio, especificamente no papel do GABA, o principal neurotransmissor inibitório do cérebro. Na DA, o equilíbrio E/I torna-se desregulado com o aumento do GABA extracelular — desencadeado em parte pela Aβ — levando à superativação de certos receptores GABA, particularmente os receptores GABA tipo A contendo α5 (α5-GABA ARs), que são abundantes no hipocampo. O resultado é uma atenuação da sinalização neuronal que prejudica o aprendizado e a memória.

Para testar se o bloqueio dos α5-GABA ARs poderia ajudar a restaurar o equilíbrio E/I, a equipe investigou o α5IA, um agonista inverso seletivo para α5-GABA AR. O α5IA funciona reduzindo a atividade dos α5-GABA ARs, o que diminui o excesso de inibição tônica. Os dados mostraram que, em modelos experimentais de DA, o composto melhorou a potenciação de longo prazo (LTP), um mecanismo de plasticidade sináptica e memória, reduziu a condução inibitória anormal e restaurou o desempenho da memória espacial.

Mecanicamente, o α5IA parece atuar restaurando níveis fisiológicos de inibição no hipocampo, região crítica para a formação da memória. "Os dados aqui apresentados sugerem que, tanto em modelos ex vivo quanto in vivo de DA, o α5IA melhora a função cognitiva ao restaurar a inibição tônica no CA1, restabelecendo assim o equilíbrio E/I e amenizando a atividade anormal da rede hipocampal induzida por Aβ1-42", escreveram os pesquisadores.

Os pesquisadores destacaram limitações de seu trabalho, apontando que, embora o α5IA tenha melhorado os desfechos cognitivos, ele não reverteu a perda neuronal in vivo, sugerindo que seus efeitos podem ser predominantemente funcionais, e não neuroprotetores, em estágios mais avançados da DA. A variabilidade na exposição ao fármaco e no momento da administração pode influenciar os resultados, e o uso prolongado de α5IA em altas doses tem sido associado a preocupações de segurança, incluindo toxicidade renal, sendo necessárias mais pesquisas para determinar a toxicidade e os regimes de dosagem.

As descobertas sugerem o potencial de desenvolver novas terapias para a DA que tenham como alvo direto a disfunção da rede neural, em vez de focar exclusivamente no acúmulo de amiloide ou na sinalização excitatória. Os achados também podem beneficiar métodos diagnósticos, uma vez que biomarcadores de disfunção inibitória ou de alteração na sinalização GABA poderiam ajudar a identificar pacientes que se beneficiariam de uma abordagem de reequilíbrio da sinalização E/I.