GABA-Rezeptor als neuer Angriffspunkt für die Alzheimer-Therapie identifiziert

Forscher der University of Galway haben herausgefunden, dass die gezielte Beeinflussung der inhibitorischen Signalübertragung im Gehirn durch Modulation von Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Rezeptoren dazu beitragen könnte, kognitive Dysfunktionen bei der Alzheimer-Krankheit (AD) zu behandeln. Dieser Befund steht im Gegensatz zu aktuellen therapeutischen Ansätzen, die sich auf die Beeinflussung erregender Signalwege konzentrieren. Die im Fachjournal Neuropharmacology veröffentlichte Forschung zeigt, wie die Modulation der GABA-Signalübertragung das gestörte neuronale Gleichgewicht wiederherstellen und die gedächtnisbezogene Funktion in AD-Krankheitsmodellen verbessern kann.

Die Alzheimer-Krankheit ist durch eine fortschreitende kognitive Beeinträchtigung gekennzeichnet und geht mit charakteristischen pathologischen Merkmalen wie β-Amyloid (Aβ)-Plaques und neurofibrillären Tangles einher. Darüber hinaus hat sich die Störung des Gleichgewichts zwischen Erregung und Hemmung (E/I-Gleichgewicht) im Gehirn als zentraler Mechanismus herauskristallisiert, der zum Gedächtnisverlust beiträgt. Die meisten zugelassenen AD-Therapien zielen auf erregende Neurotransmittersysteme wie cholinerge und glutamaterge Signalwege ab. „Die symptomatische Linderung durch diese Therapien ist jedoch nur marginal, und das Fortschreiten oder die zugrunde liegenden Ursachen der Krankheit werden nicht behoben", merkten die Forscher an.

Das Team der University of Galway konzentrierte sich auf die inhibitorische Seite dieses Gleichgewichts, insbesondere auf die Rolle von GABA, dem wichtigsten hemmenden Neurotransmitter des Gehirns. Bei AD gerät das E/I-Gleichgewicht aus dem Takt: Erhöhte extrazelluläre GABA-Konzentrationen – teilweise ausgelöst durch Aβ – führen zu einer Überaktivierung bestimmter GABA-Rezeptoren, insbesondere der α5-haltigen GABAA-Rezeptoren (α5-GABAARs), die im Hippocampus reichlich vorhanden sind. Die Folge ist eine Dämpfung der neuronalen Signalübertragung, die Lernen und Gedächtnis beeinträchtigt.

Um zu testen, ob die Blockade von α5-GABAARs zur Wiederherstellung des E/I-Gleichgewichts beitragen könnte, untersuchte das Team α5IA, einen selektiven inversen Agonisten der α5-GABAARs. α5IA wirkt, indem es die Aktivität der α5-GABAARs reduziert und dadurch die überschüssige tonische Hemmung verringert. Die Daten zeigten, dass die Substanz in experimentellen AD-Modellen die Langzeitpotenzierung (LTP) – einen Mechanismus der synaptischen Plastizität und des Gedächtnisses – verbesserte, die abnorme inhibitorische Leitfähigkeit reduzierte und die räumliche Gedächtnisleistung wiederherstellte.

Mechanistisch betrachtet scheint α5IA zu wirken, indem es physiologische Hemmungsniveaus im Hippocampus wiederherstellt, der für die Gedächtnisbildung entscheidend ist. „Die hier vorgelegten Daten deuten darauf hin, dass α5IA sowohl in ex vivo- als auch in in vivo-AD-Modellen die kognitive Funktion verbessert, indem es die CA1-tonische Hemmung wiederherstellt, dadurch das E/I-Gleichgewicht wiederherstellt und die durch Aβ1-42 induzierte abnorme hippocampale Netzwerkaktivität abschwächt", schrieben die Forscher.

Die Forscher wiesen auf Einschränkungen ihrer Arbeit hin: α5IA verbesserte zwar die kognitiven Ergebnisse, kehrte jedoch den neuronalen Verlust in vivo nicht um. Dies deutet darauf hin, dass seine Wirkung in späteren AD-Stadien eher funktioneller als neuroprotektiver Natur ist. Variabilität in der Wirkstoffexposition und im Zeitpunkt der Behandlung könnte die Ergebnisse beeinflussen. Zudem wurde die langfristige Anwendung von α5IA in hohen Dosen mit Sicherheitsbedenken wie Nierentoxizität in Verbindung gebracht, sodass weitere Forschung zu Toxizität und Dosierungsschemata erforderlich ist.

Die Ergebnisse deuten auf das Potenzial hin, neue AD-Therapien zu entwickeln, die direkt auf die Netzwerkdysfunktion abzielen, anstatt sich ausschließlich auf die Amyloid-Akkumulation oder erregende Signalwege zu konzentrieren. Die Erkenntnisse könnten auch diagnostischen Methoden zugutekommen, da Biomarker für inhibitorische Dysfunktion oder veränderte GABA-Signalübertragung dabei helfen könnten, Patienten zu identifizieren, die von einem Ansatz zur Wiederherstellung des E/I-Gleichgewichts profitieren würden.