阿尔茨海默病研究瞄准传统之外的未充分探索通路

尽管在阿尔茨海默病治疗性研发方面投入巨大，但迈向有效干预的进展仍然有限。Target Enablement to Accelerate Therapy Development for Alzheimer's Disease (TREAT-AD) 联盟整合了来自大规模研究的系统层面数据，这些研究对数千例人类脑组织进行了谱系分析，从而生成了靶点特异性的风险评分，将疾病风险划分为离散的生物学领域。该联盟将临床试验靶点与 TREAT-AD 排名靠前的靶点进行比较，发现两者重叠有限，且各自强调的生物学侧重点存在差异。

当前阿尔茨海默病治疗研发格局仍主要停留在熟悉生物学的“路灯”之下，而无偏的疾病风险衡量指标则指向其他与疾病相关、但相对未被充分探索的过程。与风险相关的靶点独特地牵涉到线粒体、脂质及其他通路。临床 AD 试验仍聚焦于表征充分的生物学，而推进这些“黑暗”靶点对于拓宽 AD 治疗策略至关重要。

TREM2 作为阿尔茨海默病潜在靶点已引发广泛关注。该受体在小胶质细胞上承担多重功能，多种内源性配体可触发多条信号通路与细胞过程，其中包括与 AD 经典病理相关的过程。TREM2 是一种跨膜受体，主要在中枢神经系统（CNS）的小胶质细胞上表达；其配体包括多种多阴离子脂蛋白，可介导包括 Aβ 吞噬在内的多种功能。

细胞外 Aβ 斑块的沉积与细胞内过度磷酸化 tau 缠结的形成这两种 AD 的主要病理均会受到 TREM2 功能影响。对 AD 发病机制至关重要的是，TREM2 识别并结合 Aβ 寡聚体、促进对这些有害大分子的吞噬清除的能力。与健康成人相比，AD 患者脑脊液（CSF）中的 sTREM2 水平升高；有观点提出，可将 CSF 中 sTREM2 的水平作为 AD 进展的替代性生物标志物。

多种 TREM2 激动性抗体已进入 AD 的人体试验，但迄今尚无一种在临床上显示疗效。VG-3927 是首个进入临床的小分子 TREM2 激动剂，于 2025 年成功完成 I 期试验，并成为 Sanofi 同年以 4.7 亿美元收购 Vigil Neuroscience 的核心资产。围绕小分子 TREM2 激动剂的专利活动正在上升，从大型企业到初创公司都在提交与 Vigil 架构相近的化学骨架专利。

一项关于早期 AD 多因素特征的研究发现了一组 12 种脑脊液蛋白，可在淀粉样蛋白病理出现之前以高准确度检测疾病。这些蛋白主要参与免疫功能，以及与多巴胺生物合成、溶酶体活性和脂质转运相关的过程，提示了用于早期检测与治疗干预的颇具吸引力的新靶点。

另一项关于痴呆的蛋白质组学研究发现 5 种具有预测意义的重要蛋白。富集分析提示它们参与免疫系统通路、肿瘤相关过程以及胰岛素信号传导，为理解痴呆复杂的生物学基础提供了线索，也展示了蛋白质组学发现新机制并指导治疗策略的能力。

鉴于越来越多证据表明传统心血管危险因素会增加认知损害和痴呆的发生概率，一项新的荟萃分析考察了与心血管健康相关的一组多样化血浆蛋白与认知特征之间的关联。研究结果发现心血管疾病（CVD）与认知储备或认知下降之间存在类似关联，提示可能存在可用于降低 CVD 相关遗传风险的治疗靶点。

一项 II 期临床试验证实了阿尔茨海默病多因素病因学的更多线索，显示纠正代谢失衡可增强认知表现。这一结果拓展了临床前研究：在临床前研究中，混合代谢激活剂（CMA）可提高线粒体脂肪酸氧化并降低氧化应激，显示出治疗潜力。

一项针对帕金森病的大规模蛋白质组学研究发现，基于血液的脂质生物标志物在确诊前最长可提前 15 年出现失调，表现为持续性降低，并与前驱期症状和脑部异常相关。这些发现将脂质代谢确定为潜在的早期检测靶点。另一项关于帕金森病潜在诊断指标的研究发现炎症标志物水平升高，尤其是在存在认知受损的患者中更为明显，提示随时间推移，疾病可能向先天免疫激活方向转变。

在一项类似的 PD 试验中，尽管运动症状未见变化，CMA 用药仍带来了认知获益并使代谢指标出现积极改变。蛋白质组学与代谢组学结果显示，CMA 改善了脑能量代谢与神经元功能。突触发生、炎症、膜转运、DNA 修复以及对氧化损伤与蛋白聚集的保护均受到影响。

一项研究发现，多种炎症蛋白可能促进包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）在内的神经退行性疾病进展。进一步研究显示，ALS 可能改变其他免疫相关蛋白的水平，提示炎症与疾病之间可能存在双向相互作用。这些发现凸显了 ALS 复杂的炎症过程及其潜在治疗靶点。