FDA审评 giredestrant 联合 everolimus 用于 ESR1 突变 ER 阳性乳腺癌

美国 FDA 已受理一项新药申请（NDA），拟批准 giredestrant 联合 everolimus 用于治疗既往接受以内分泌治疗为基础方案后复发或进展的 ESR1 突变、雌激素受体（ER）阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。FDA 已将《处方药使用者付费法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）的目标行动日期设定为 2026 年 12 月 18 日。

此次受理基于 3 期 evERA 乳腺癌研究（NCT05306340）的结果。该研究显示，在 ESR1 突变疾病患者中，与标准治疗（SOC）的内分泌治疗联合 everolimus 相比，giredestrant 联合 everolimus 可将疾病进展或死亡风险降低 62%（HR，0.38；95% CI，0.27-0.54；P < .0001）。在该人群中，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为 9.99 个月（95% CI，8.08-12.94）与 5.45 个月（95% CI，3.75-5.62）。两组 12 个月 PFS 率分别为 40.5% 和 15.2%。

在 ESR1 突变人群中可评估的患者里，giredestrant 组（n = 94）的客观缓解率（ORR）为 26.6%，SOC 组（n = 94）为 13.8%（差值 12.8%；95% CI，0.48%-24.7%）。两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为 14.88 个月（95% CI，9.10-不可评估；n = 25）与 7.33 个月（95% CI，3.84-NE；n = 13）。

在意向治疗（ITT）人群中，与对照组（n = 190）相比，以 giredestrant 为基础的方案（n = 183）将疾病进展或死亡风险降低 44%（HR，0.56；95% CI，0.44-0.71；P < .0001）。两组的中位 PFS 分别为 8.77 个月（95% CI，6.60-9.59）与 5.49 个月（95% CI，4.01-5.59）。两组 12 个月 PFS 率分别为 34.1% 和 18.1%。

尽管在分析时总体生存（OS）数据尚不成熟，但在 ESR1 突变人群（HR，0.62；95% CI，0.38-1.02；P = .0566）以及 ITT 人群（HR，0.69；95% CI，0.47-1.00；P = .0473）中，均观察到有利于 giredestrant 组的积极趋势。OS 的随访计划将继续进行。

evERA 乳腺癌研究为一项开放标签、多中心研究，纳入 ER 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在辅助治疗或局部晚期/转移性阶段均接受过 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗的既往治疗。共同主要终点为研究者评估的 PFS（分别在 ESR1 突变人群与 ITT 人群中评估）。关键次要终点包括总体生存、ORR、DOR、临床获益率以及安全性。

若获批，giredestrant 联合 everolimus 有望成为 CDK4/6 抑制剂治疗后人群中首个且唯一获批的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）联合方案。Giredestrant 是一种下一代、非甾体类口服 SERD 及完全拮抗剂，旨在实现对 ER 信号通路的深度且持续抑制。其通过触发雌激素受体降解，阻断配体依赖性与非配体依赖性信号传导；后者往往由 ESR1 突变驱动。

在 giredestrant/everolimus 组观察到的不良反应被认为可管理，并与各药物已知的安全性特征一致。未观察到意外的安全性发现，包括未报告光视症（photopsia）。在 giredestrant 组可进行安全性评估的患者（n = 182）中，2.7% 出现导致死亡结局的不良事件（AE），30.8% 出现导致 everolimus 剂量下调的 AE。亦报告了因 AE 导致停用 giredestrant（8.2%）、停用 everolimus（17.0%）或停用任一药物（17.0%）的情况。值得注意的是，7 例患者出现 1/2 级心动过缓，且未报告 3/4 级心动过缓。

ER 阳性乳腺癌约占乳腺癌病例的 70%。对内分泌治疗的耐药，尤其在 CDK 抑制剂治疗后人群中，会增加疾病进展风险并与不良结局相关。ESR1 基因突变在晚期 ER 阳性疾病患者中发生率可达 40%，是该耐药的重要标志，使传统芳香化酶抑制剂的疗效降低。

此次针对晚期疾病的 NDA 受理，延续了早期疾病领域 3 期 lidERA 研究（NCT04961996）的积极结果；该研究结果于 2025 年 12 月公布。其他正在进行的 3 期研究包括：persevERA 试验（NCT04546009），评估 giredestrant 联合 palbociclib 用于一线转移性治疗；以及 pionERA 试验（NCT06065748），在辅助内分泌治疗耐药患者中比较 giredestrant 与 fulvestrant，并均联合 CDK4/6 抑制剂治疗。persevERA 研究的数据预计将于 2026 年上半年公布。