FDA prüft Giredestrant plus Everolimus bei ESR1-mutiertem, ER-positivem Brustkrebs

Die FDA hat einen Antrag auf Zulassung (New Drug Application, NDA) zur Prüfung angenommen, der die Genehmigung von giredestrant in Kombination mit everolimus zur Behandlung von Patientinnen mit ESR1-mutiertem, östrogenrezeptorpositivem (ER-positivem), HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Rezidiv oder Progression unter einem vorherigen endokrinen Therapieschema anstrebt. Die FDA hat als Zieldatum für die Entscheidung nach dem Prescription Drug User Fee Act den 18. Dezember 2026 festgelegt.

Die Annahme des Zulassungsantrags basiert auf der Phase-3-Studie evERA Breast Cancer (NCT05306340), die zeigte, dass giredestrant plus everolimus im Vergleich zu einer endokrinen Standardtherapie (standard of care, SOC) plus everolimus bei Patientinnen mit ESR1-mutierter Erkrankung das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 62% senkte (HR, 0,38; 95%-KI, 0,27–0,54; P < .0001). In dieser Population betrug das mediane progressionsfreie Überleben 9,99 Monate (95%-KI, 8,08–12,94) vs 5,45 Monate (95%-KI, 3,75–5,62). Die 12-Monats-PFS-Raten in den jeweiligen Armen lagen bei 40,5% bzw. 15,2%.

Unter den auswertbaren Patientinnen in der ESR1-mutierten Population lag die objektive Ansprechrate bei 26,6% im giredestrant-Arm (n = 94) vs 13,8% im SOC-Arm (n = 94; Differenz, 12,8%; 95%-KI, 0,48%–24,7%). Die mediane Ansprechdauer betrug 14,88 Monate (95%-KI, 9,10–nicht auswertbar; n = 25) vs 7,33 Monate (95%-KI, 3,84–NE; n = 13).

In der Intention-to-treat-(ITT)-Population senkte das giredestrant-basierte Regime (n = 183) im Vergleich zum Kontrollarm (n = 190) das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 44% (HR, 0,56; 95%-KI, 0,44–0,71; P < .0001). Die medianen PFS-Werte betrugen in den jeweiligen Armen 8,77 Monate (95%-KI, 6,60–9,59) vs 5,49 Monate (95%-KI, 4,01–5,59). Die 12-Monats-PFS-Raten lagen in den jeweiligen Armen bei 34,1% bzw. 18,1%.

Obwohl die Gesamtüberlebensdaten (overall survival, OS) zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht ausgereift waren, wurde in beiden Populationen ein positiver Trend zugunsten des giredestrant-Arms beobachtet: in der ESR1-mutierten Population (HR, 0,62; 95%-KI, 0,38–1,02; P = .0566) sowie in der ITT-Population (HR, 0,69; 95%-KI, 0,47–1,00; P = .0473). Die Nachbeobachtung für OS soll fortgesetzt werden.

Die evERA Breast Cancer-Studie war eine offene, multizentrische Studie, in die Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor entweder im adjuvanten oder im lokal fortgeschrittenen/metastasierten Setting eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor und eine endokrine Therapie erhalten hatten. Die koprimären Endpunkte waren das durch Prüfärztinnen und -ärzte beurteilte PFS in der ESR1-mutierten sowie in der ITT-Population. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, ORR, DOR, klinische Benefitrate und Sicherheit.

Bei Zulassung könnte giredestrant plus everolimus die erste und einzige orale Kombination eines selektiven Östrogenrezeptor-Degraders (SERD) im Setting nach CDK4/6-Inhibitoren sein. Giredestrant ist ein oral verfügbares SERD der nächsten Generation, nichtsteroidal und ein Vollantagonist, der darauf ausgelegt ist, eine tiefe und anhaltende Hemmung der ER-Signalübertragung zu erreichen. Durch Auslösen des Abbaus des Östrogenrezeptors blockiert es sowohl ligandabhängige als auch ligandunabhängige Signalwege, wobei Letztere häufig durch ESR1-Mutationen getrieben werden.

Die im giredestrant/everolimus-Arm beobachteten Nebenwirkungen wurden als beherrschbar und konsistent mit den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe bewertet. Es wurden keine unerwarteten Sicherheitsbefunde beobachtet, einschließlich keiner Meldungen von Photopsien. Unter den hinsichtlich Sicherheit auswertbaren Patientinnen im giredestrant-Arm (n = 182) hatten 2,7% unerwünschte Ereignisse (AEs) mit tödlichem Ausgang, und 30,8% erlebten AEs, die zu einer Dosisreduktion von everolimus führten. Es wurden zudem AEs berichtet, die zum Absetzen von giredestrant (8,2%), everolimus (17,0%) oder eines der beiden Medikamente (17,0%) führten. Bemerkenswert ist, dass bei 7 Patientinnen Bradykardien vom Grad 1/2 beobachtet wurden; Bradykardien vom Grad 3/4 wurden nicht berichtet.

ER-positiver Brustkrebs macht etwa 70% der Brustkrebsfälle aus. Resistenz gegenüber endokrinen Therapien, insbesondere im Setting nach CDK-Inhibitoren, erhöht das Risiko für Krankheitsprogression und ist mit ungünstigen Ergebnissen assoziiert. Mutationen im ESR1-Gen treten bei bis zu 40% der Patientinnen mit fortgeschrittener ER-positiver Erkrankung auf und sind ein Kennzeichen dieser Resistenz, wodurch traditionelle Aromatasehemmer weniger wirksam werden.

Die Annahme des NDA für die fortgeschrittene Erkrankung folgt auf positive Ergebnisse aus der Phase-3-Studie lidERA (NCT04961996) im Frühstadium, die im Dezember 2025 vorgestellt wurden. Weitere laufende Phase-3-Untersuchungen umfassen die persevERA-Studie (NCT04546009), die giredestrant plus palbociclib in der Erstlinienbehandlung im metastasierten Setting evaluiert, sowie die pionERA-Studie (NCT06065748), die giredestrant mit fulvestrant jeweils in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor bei Patientinnen mit Resistenz gegen adjuvante endokrine Therapie vergleicht. Daten aus der persevERA-Studie werden innerhalb der ersten Hälfte des Jahres 2026 erwartet.