La FDA revisa giredestrant más everolimus para cáncer de mama ER positivo con mutación ESR1

La FDA ha aceptado para revisión una solicitud de nuevo fármaco (NDA) que busca la aprobación de giredestrant en combinación con everolimus para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación ESR1, receptor de estrógeno (ER) positivo y HER2 negativo, tras recurrencia o progresión con un esquema previo basado en terapia endocrina. La FDA ha fijado una plazo objetivo de acción conforme a la Prescription Drug User Fee Act para el 18 de diciembre de 2026.

La aceptación de la solicitud se basa en el estudio de fase 3 evERA Breast Cancer (NCT05306340), que mostró que giredestrant más everolimus redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 62% en comparación con la terapia endocrina estándar (SOC) más everolimus en pacientes con enfermedad con mutación ESR1 (HR, 0.38; IC del 95%, 0.27-0.54; P < .0001). En esta población, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 9.99 meses (IC del 95%, 8.08-12.94) vs 5.45 meses (IC del 95%, 3.75-5.62), respectivamente. Las tasas de PFS a 12 meses en estos brazos fueron del 40.5% y del 15.2%.

Entre los pacientes evaluables en la población con mutación ESR1, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 26.6% en el brazo de giredestrant (n = 94) vs 13.8% en el brazo SOC (n = 94; diferencia, 12.8%; IC del 95%, 0.48%-24.7%). Las medianas de duración de la respuesta (DOR) fueron de 14.88 meses (IC del 95%, 9.10-no evaluable; n = 25) vs 7.33 meses (IC del 95%, 3.84-NE; n = 13), respectivamente.

En la población por intención de tratar (ITT), el esquema basado en giredestrant (n = 183) redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 44% en comparación con el brazo control (n = 190; HR, 0.56; IC del 95%, 0.44-0.71; P < .0001). Las medianas de PFS en estos brazos fueron de 8.77 meses (IC del 95%, 6.60-9.59) vs 5.49 meses (IC del 95%, 4.01-5.59). Las tasas de PFS a 12 meses en estos brazos fueron del 34.1% y del 18.1%.

Aunque los datos de supervivencia global (OS) no estaban maduros en el momento del análisis, se observó una tendencia positiva a favor del brazo de giredestrant tanto en la población con mutación ESR1 (HR, 0.62; IC del 95%, 0.38-1.02; P = .0566) como en la población ITT (HR, 0.69; IC del 95%, 0.47-1.00; P = .0473). Está previsto continuar el seguimiento de la OS.

El estudio evERA Breast Cancer fue un estudio abierto y multicéntrico que incluyó pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER positivo y HER2 negativo que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 y terapia endocrina en el contexto adyuvante o en el de enfermedad localmente avanzada/metastásica. Los criterios de valoración coprincipales fueron la PFS evaluada por el investigador en las poblaciones con mutación ESR1 y por intención de tratar. Entre los criterios secundarios clave se incluyeron la supervivencia global, la ORR, la DOR, la tasa de beneficio clínico y la seguridad.

Si se aprueba, giredestrant más everolimus podría ser la primera y única combinación oral de degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) aprobada en el escenario posterior a inhibidores de CDK4/6. Giredestrant es un SERD oral no esteroideo de nueva generación y antagonista completo, diseñado para lograr una inhibición profunda y sostenida de la señalización de ER. Al desencadenar la degradación del receptor de estrógeno, bloquea tanto la señalización dependiente de ligando como la independiente de ligando, esta última a menudo impulsada por mutaciones de ESR1.

Los efectos adversos observados en el brazo de giredestrant/everolimus se consideraron manejables y coherentes con los perfiles de seguridad conocidos de los agentes individuales. No se observaron hallazgos de seguridad inesperados, incluidos cero reportes de fotopsia. Entre los pacientes evaluables para seguridad en el brazo de giredestrant (n = 182), el 2.7% presentó AEs con desenlace mortal y el 30.8% experimentó AEs que llevaron a una reducción de la dosis de everolimus. También se notificaron AEs que condujeron a la suspensión de giredestrant (8.2%), everolimus (17.0%) o cualquiera de los fármacos (17.0%). Cabe destacar que se observó bradicardia de grado 1/2 en 7 pacientes y no se notificó bradicardia de grado 3/4.

El cáncer de mama ER positivo representa aproximadamente el 70% de los casos de cáncer de mama. La resistencia a las terapias endocrinas, particularmente en el escenario posterior a inhibidores de CDK, aumenta el riesgo de progresión de la enfermedad y se asocia con malos resultados. Las mutaciones en el gen ESR1 ocurren en hasta el 40% de los pacientes con enfermedad avanzada ER positiva y son un sello distintivo de esta resistencia, lo que hace que los inhibidores de aromatasa tradicionales sean menos eficaces.

La aceptación de la NDA para enfermedad avanzada se produce tras resultados positivos del estudio de fase 3 lidERA (NCT04961996) en el contexto de enfermedad en estadio temprano, que se presentaron en diciembre de 2025. Otras investigaciones de fase 3 en curso incluyen el ensayo persevERA (NCT04546009), que evalúa giredestrant más palbociclib en el escenario metastásico de primera línea, y el ensayo pionERA (NCT06065748), que compara giredestrant con fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6 en pacientes con resistencia a la terapia endocrina adyuvante. Se espera disponer de los datos del estudio persevERA durante el primer semestre de 2026.