FDA在新代金券快速审评项目下仍拒绝批准Disc Medicine的bitopertin
尽管bitopertin获得局长国家优先审评代金券（CNPV）并进入快速审评，FDA仍以血液生物标志物PPIX下降与临床获益相关性存在不确定性为由拒绝批准其用于红细胞生成性原卟啉症。Disc Medicine表示将转向传统审批路径，并等待正在进行的3期试验数据，最早或在2027年年中迎来监管决定。
Disc Medicine周二表示，在美国食品药品监督管理局（FDA）未在一项新的快速审评项目下批准其罕见病药物后，公司将转而寻求传统的美国批准路径。FDA上周五拒绝批准bitopertin。该疗法用于治疗罕见血液疾病红细胞生成性原卟啉症（erythropoietic protoporphyria），这种疾病会使患者对阳光极度敏感。
该药此前在FDA的国家优先代金券项目下接受审评，该项目将审评周期从通常的10-12个月缩短至1-2个月。去年10月，FDA将bitopertin列为首批入选“局长国家优先审评代金券（Commissioner's National Priority Review Voucher，CNPV）”试点项目的9个药物之一。这是首个通过该新项目进入快速药物审评流程的实验性药物。该机构此前在去年12月通过这一新药物审评项目批准了一款仿制抗生素。
红细胞生成性原卟啉症是一种血液疾病，由产生血红素所必需的酶缺乏所致。血红素是含铁分子，是红细胞血红蛋白的一部分。该疾病会导致原卟啉IX（protoporphyrin IX，PPIX）在体内蓄积。该化合物水平升高与皮肤对光高度敏感有关。患者在阳光以及某些形式的人造光照射下会出现刺痛、瘙痒，甚至灼烧感。Disc的药物是一种口服小分子制剂，为每日一次的片剂，旨在降低PPIX水平。Disc于2021年从Roche获得bitopertin的许可。
FDA在拒绝bitopertin的信函中提到，对于Disc临床试验中作为疗效目标所采用的血液生物标志物与患者临床获益之间的相关性存在“不确定性”。FDA的完整回复函（complete response letter）指出，Disc不仅需要根据替代终点（surrogate endpoint）显示药物作用的证据，还需证明该替代指标（包括变化幅度）“很可能”能够预测临床获益。FDA认同Disc的临床数据相较安慰剂显示出优效性，但信函也表示，由替代指标推导出的患者获益仍存在不确定性。最高剂量组从基线到第121天的PPIX百分比变化仅为“相对温和”的40%下降，且尚不清楚这一变化幅度是否会带来临床获益。
FDA在信函中表示：“PPIX变化与所测量的临床结局之间缺乏相关性，这使得人们严重不确定在拟定标签所规定、推荐或建议的使用条件下，bitopertin是否能产生其所声称或所体现的效果。”
FDA补充称，还需要来自另一项临床试验的数据来证明疗效，以支持监管批准。Disc在去年9月向FDA提交的申请基于一项安慰剂对照的2期研究以及一项开放标签临床试验的结果，这两项研究均评估了bitopertin的高、低剂量。主要目标是以血液PPIX水平的百分比变化作为替代终点。Disc在监管文件中表示，根据FDA对Disc的指导意见，降低PPIX可作为替代临床试验终点，以支持加速批准。
一项原本拟作为确证性研究（confirmatory study）的3期研究正在进行中。去年秋季Disc提交申请寻求FDA加速批准时，这项确证性研究已在开展。Disc上周五表示，预计将于3月完成入组。公司称，FDA表示该研究结果可能为传统批准提供证据。公司还表示，预计将在今年第四季度获得后期数据。Disc称，完成研究并重新提交申请可能在2027年年中带来监管决定。
此次拒绝导致Disc股价周五午后交易下跌31%，至49美元。该机构于周五下午在其网站发布了拒绝信函。
此前审阅的文件显示，FDA担忧将“在阳光下无疼痛时间”作为次要终点是否是统计学上可靠的疗效衡量指标，或是否有其他数据可以为批准提供依据。FDA曾表示，加速审评并不保证获批。
此次拒绝是美国最高药品监管机构不确定性日益加剧的最新例证。该机构近期基于对既往政府允许的研发计划提出疑问，推迟或拒绝的医疗产品再添一例。