FDA weist Disc Medicines Bitopertin trotz beschleunigter Prüfung im neuen Voucher-Programm zurück

Disc Medicine teilte am Dienstag mit, dass das Unternehmen für sein Medikament gegen eine seltene Erkrankung einen klassischen US-Zulassungsweg verfolgen wird, nachdem die Food and Drug Administration die Therapie im Rahmen eines neuen Fast-Track-Prüfprogramms nicht zugelassen hat. Die FDA wies am Freitag bitopertin zurück, eine Therapie zur Behandlung der seltenen Bluterkrankung erythropoetische Protoporphyrie, die Patientinnen und Patienten extrem empfindlich gegenüber Sonnenlicht macht.

Das Arzneimittel war zuvor im Rahmen des nationalen Priority-Voucher-Programms der FDA geprüft worden, das den Prozess von typischerweise 10–12 Monaten auf ein bis zwei Monate verkürzt. Im Oktober benannte die FDA bitopertin als eines der ersten neun Arzneimittel, die für ein Pilotprogramm des Commissioner's National Priority Review Voucher (CNPV) ausgewählt wurden. Es ist das erste experimentelle Medikament, das das neue Programm zur beschleunigten Arzneimittelprüfung durchläuft. Die Behörde hatte im Dezember bereits ein generisches Antibiotikum über das neue Prüfprogramm zugelassen.

Die erythropoetische Protoporphyrie ist eine Bluterkrankung, die durch einen Mangel an einem Enzym verursacht wird, das zur Bildung von Häm benötigt wird – dem eisenhaltigen Molekül, das Bestandteil des Hämoglobins in den roten Blutkörperchen ist. Die Erkrankung führt zu einer Anreicherung von Protoporphyrin IX (PPIX). Hohe Spiegel dieser Verbindung stehen mit einer stark lichtempfindlichen Haut in Zusammenhang. Betroffene verspüren durch Sonnenlicht und einige Formen von künstlichem Licht Kribbeln, Juckreiz und sogar ein Brennen. Das Disc-Arzneimittel, ein oral einzunehmendes kleines Molekül in Form einer einmal täglich einzunehmenden Tablette, soll die PPIX-Spiegel senken. Disc lizenzierte bitopertin im Jahr 2021 von Roche.

Die FDA verwies in ihrem Schreiben zur Zurückweisung von bitopertin auf „Unsicherheiten“ bezüglich des Zusammenhangs zwischen dem blutbasierten Biomarker, der in Discs klinischen Studien als Wirksamkeitsziel verwendet wurde, und einem klinischen Nutzen für Patientinnen und Patienten. In dem vollständigen Antwortschreiben (complete response letter) heißt es, Disc habe nicht nur einen Nachweis einer Wirkung anhand des Surrogatendpunkts erbringen müssen, sondern auch, dass dieses Surrogatmaß – einschließlich des Ausmaßes der Veränderung – mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen vorhersagt. Die FDA stimmte zu, dass Discs klinische Daten eine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigten. In dem Schreiben wurde jedoch auch betont, dass Unsicherheiten hinsichtlich des Patientennutzens bestehen, der sich aus dem Surrogatmaß ableiten lässt. Die prozentuale Veränderung von PPIX betrug bei der höchsten Dosis eine „relativ bescheidene“ Reduktion um 40% gegenüber dem Ausgangswert bis Tag 121, und es ist unklar, ob dieses Ausmaß der Veränderung zu einem klinischen Nutzen führt.

„Dieses Fehlen einer Korrelation zwischen den Veränderungen von PPIX und den gemessenen klinischen Ergebnissen lässt erhebliche Unsicherheit darüber bestehen, dass bitopertin unter den in der vorgeschlagenen Kennzeichnung beschriebenen, empfohlenen oder nahegelegten Anwendungsbedingungen die Wirkung haben wird, die es vorgibt oder für die es dargestellt wird“, schrieb die FDA.

Die FDA ergänzte, dass Daten aus einer weiteren klinischen Studie erforderlich seien, um eine Wirksamkeit zu belegen, die eine regulatorische Zulassung stützt. Discs FDA-Einreichung im September basierte auf den Ergebnissen einer placebokontrollierten Phase-2-Studie und einer Open-Label-Studie, in denen jeweils eine hohe und eine niedrige Dosis von bitopertin untersucht wurden. Das Hauptziel bestand darin, die prozentuale Veränderung der PPIX-Blutspiegel als Surrogatendpunkt zu messen. Laut Discs Angaben in regulatorischen Unterlagen könne eine Senkung von PPIX gemäß der FDA-Leitlinie an Disc als Surrogatendpunkt in klinischen Studien dienen, um eine beschleunigte Zulassung zu unterstützen.

Eine Phase-3-Studie, die als Bestätigungsstudie (confirmatory study) vorgesehen ist, läuft derzeit. Eine Bestätigungsstudie war bereits im Gange, als Disc im vergangenen Herbst einen Antrag auf eine beschleunigte FDA-Zulassung einreichte. Disc erklärte am Freitag, man erwarte, die Rekrutierung im März abzuschließen. Nach Angaben des Unternehmens deutete die Behörde an, dass die Ergebnisse dieser Studie Nachweise liefern könnten, die eine klassische Zulassung stützen. Das Unternehmen erklärte, es erwarte die Daten aus der späten Entwicklungsphase im vierten Quartal dieses Jahres. Der Abschluss der Studie und die erneute Einreichung eines Antrags könnten zu einer regulatorischen Entscheidung Mitte 2027 führen, so Disc.

Die Zurückweisung ließ die Disc-Aktie am Freitag im Nachmittagshandel um 31% auf 49 US-Dollar fallen. Die Behörde stellte das Ablehnungsschreiben am Freitagnachmittag auf ihrer Website ein.

Zuvor geprüfte Dokumente deuteten darauf hin, dass die Behörde Bedenken hat, ob das sekundäre Ziel der schmerzfreien Zeit in der Sonne ein statistisch belastbares Wirksamkeitsmaß ist oder ob andere Daten eine Zulassung rechtfertigen könnten. Eine beschleunigte Bearbeitung, so die FDA, gewährleistet keine Zulassung.

Die Zurückweisung ist das jüngste Beispiel für die wachsende Unsicherheit bei der obersten Arzneimittelaufsicht des Landes. Es ist das jüngste Medizinprodukt, das von der Behörde verzögert oder abgelehnt wurde – aufgrund von Fragen zu Entwicklungsplänen, die von früheren Administrationen zugelassen worden waren.