La FDA rejette le bitopertin de Disc Medicine malgré une évaluation accélérée via le nouveau programme de bons

Disc Medicine a déclaré mardi qu’elle suivra une voie d’approbation traditionnelle aux États-Unis pour son médicament contre une maladie rare, après que la Food and Drug Administration a refusé d’approuver le traitement dans le cadre d’un nouveau programme d’examen accéléré. Vendredi, la FDA a rejeté bitopertin, une thérapie développée pour traiter la maladie sanguine rare qu’est la protoporphyrie érythropoïétique, qui rend les patients extrêmement sensibles à la lumière du soleil.

Le médicament avait auparavant été évalué dans le cadre du programme national de bons de priorité de la FDA, qui réduit le délai d’examen à un à deux mois, contre 10 à 12 mois habituellement. En octobre, la FDA a désigné bitopertin comme l’un des neuf premiers médicaments sélectionnés pour un programme pilote de Commissioner's National Priority Review Voucher (CNPV). Il s’agit du premier médicament expérimental à passer par ce nouveau programme visant à accélérer les évaluations des médicaments. L’agence avait auparavant approuvé un antibiotique générique via ce nouveau programme d’examen en décembre.

La protoporphyrie érythropoïétique est une affection sanguine due à un déficit d’une enzyme nécessaire à la production de l’hème, la molécule contenant du fer qui fait partie de l’hémoglobine dans les globules rouges. La maladie entraîne une accumulation de protoporphyrine IX (PPIX). Des niveaux élevés de ce composé sont associés à une hypersensibilité de la peau à la lumière. Les patients ressentent des picotements, des démangeaisons, voire une sensation de brûlure au soleil et sous certaines formes de lumière artificielle. Le médicament de Disc, une petite molécule orale formulée en comprimé à prise quotidienne unique, est destiné à réduire les niveaux de PPIX. Disc a obtenu la licence de bitopertin auprès de Roche en 2021.

Dans sa lettre rejetant bitopertin, la FDA a invoqué des « incertitudes » quant à la corrélation entre le biomarqueur sanguin utilisé comme objectif d’efficacité dans les essais cliniques de Disc et le bénéfice clinique pour les patients. La lettre de réponse complète (complete response letter) de l’agence indique que Disc devait non seulement montrer des preuves d’effet selon le critère de substitution, mais aussi que cette mesure substitutive, y compris l’ampleur du changement, est raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique. La FDA a reconnu que les données cliniques de Disc montraient une supériorité par rapport au placebo. Mais la lettre précise aussi qu’il existe des incertitudes quant au bénéfice pour les patients découlant de cette mesure substitutive. La variation en pourcentage du PPIX correspondait à une réduction « relativement modeste » de 40% entre la valeur initiale et le jour 121 pour la dose la plus élevée, et l’on ignore si une telle amplitude de changement se traduira par un bénéfice clinique.

« Ce manque de corrélation entre les variations de PPIX et les résultats cliniques mesurés laisse une incertitude importante quant au fait que bitopertin produira l’effet qu’il prétend avoir ou qu’il est présenté comme ayant dans les conditions d’utilisation prescrites, recommandées ou suggérées dans son étiquetage proposé », a écrit la FDA.

La FDA a ajouté que des données issues d’un autre essai clinique sont nécessaires pour démontrer l’efficacité et étayer une approbation réglementaire. Le dossier soumis par Disc à la FDA en septembre reposait sur les résultats d’une étude de Phase 2 contrôlée par placebo et d’un essai clinique en ouvert, évaluant chacun une dose élevée et une dose faible de bitopertin. L’objectif principal consistait à mesurer la variation en pourcentage des concentrations sanguines de PPIX comme critère de substitution. Selon les orientations de la FDA communiquées à Disc, la réduction du PPIX pourrait servir de critère de substitution dans un essai clinique afin d’appuyer une autorisation accélérée, a indiqué la société dans ses documents réglementaires.

Une étude de Phase 3, destinée à servir d’étude confirmatoire, est en cours. Une étude confirmatoire était déjà en cours lorsque Disc a déposé à l’automne dernier une demande visant une autorisation accélérée de la FDA. Disc a déclaré vendredi s’attendre à terminer l’inclusion des patients en mars. Selon la société, l’agence a indiqué que les résultats de cette étude pourraient apporter des preuves à l’appui d’une approbation traditionnelle. La société a indiqué s’attendre à des données de stade avancé au quatrième trimestre de cette année. L’achèvement de l’étude et le dépôt d’une nouvelle demande pourraient conduire à une décision réglementaire à la mi-2027, a déclaré Disc.

Le rejet a fait chuter l’action Disc de 31% à 49$ lors des échanges de l’après-midi vendredi. L’agence a publié la lettre de rejet sur son site Internet vendredi après-midi.

Des documents examinés précédemment indiquaient que l’agence s’inquiète de savoir si l’objectif secondaire, à savoir le temps passé au soleil sans douleur, constituait une mesure d’efficacité statistiquement robuste, ou si d’autres données pourraient justifier une approbation. La FDA a indiqué que l’examen accéléré ne garantit pas une approbation.

Ce rejet est le dernier exemple en date de l’incertitude croissante au sein du principal régulateur des médicaments du pays. Il s’agit du plus récent produit médical dont l’examen a été retardé ou qui a été rejeté par l’agence en raison de questions sur des plans de développement qui avaient été autorisés par des administrations précédentes.