FDA、新バウチャー制度での優先審査にもかかわらずDisc Medicineのbitopertinを不承認
FDAは、Commissioner's National Priority Review Voucher（CNPV）パイロットプログラムによる優先審査の対象であったDisc Medicineのbitopertinを、erythropoietic protoporphyriaに対して不承認とした。血中PPIX低下という代替指標と臨床的ベネフィットの関連に不確実性があるとして、追加の臨床試験データが必要と判断された。Discは第3相試験結果を踏まえ、従来型の承認取得を目指す。
Disc Medicineは火曜日、米国食品医薬品局（FDA）が新たな迅速審査プログラムの下で同社の希少疾患治療薬の承認を見送ったことを受け、米国で従来型の承認取得ルートを目指す方針を示した。FDAは金曜日、日光に対する極端な過敏性を患者にもたらす希少な血液疾患であるerythropoietic protoporphyriaの治療を目的に開発された治療薬bitopertinを不承認とした。
本剤は従来10〜12カ月かかる審査期間を1〜2カ月に短縮するFDAのナショナル・プライオリティ・バウチャー（national priority voucher）プログラムで審査されていた。10月、FDAはCommissioner's National Priority Review Voucher（CNPV）パイロットプログラムに選定された最初の9剤の1つとしてbitopertinを指名した。新制度で審査迅速化の対象となった実験的薬剤としては初めてである。FDAは12月、同制度による審査を通じてジェネリック抗菌薬を承認している。
Erythropoietic protoporphyriaは、赤血球内のヘモグロビンの一部をなす鉄含有分子であるヘムの産生に必要な酵素が欠乏することで生じる血液疾患である。この病気ではprotoporphyrin IX（PPIX）が蓄積する。PPIX高値は皮膚の光過敏と関連している。患者は日光や一部の人工光で、ピリピリ感、かゆみ、さらには灼熱感を経験する。Discの薬剤は、1日1回服用の錠剤として製剤化された経口の低分子薬で、PPIX値の低下を目的としている。Discは2021年にRocheからbitopertinをライセンス導入した。
FDAはbitopertinを不承認とした書簡で、Discの臨床試験で有効性目標として用いられた血液ベースのバイオマーカーと患者における臨床的ベネフィットとの相関について「不確実性（uncertainties）」があると指摘した。FDAの完全回答書（complete response letter）によれば、Discは代替評価項目（surrogate endpoint）に基づく効果の証拠を示すだけでなく、この代替指標（変化の大きさを含む）が臨床的ベネフィットを予測し得ることが合理的に見込まれることも示す必要があった。FDAは、Discの臨床データがプラセボに対して優越性を示した点には同意した。一方で、代替指標から得られる患者ベネフィットには不確実性があるとも記した。最高用量でのPPIXの変化率は、ベースラインから121日目までで「比較的控えめ（relatively modest）」な40%低下にとどまり、その変化量が臨床的ベネフィットにつながるかは不明だという。
「PPIXの変化と測定された臨床アウトカムとの間に相関がないことにより、提案ラベリングにおいて処方・推奨・示唆される使用条件の下で、bitopertinが主張または表示される効果を有するかどうかについて重大な不確実性が残る」とFDAは書簡で述べた。
FDAはさらに、規制当局による承認を裏付ける有効性を示すため、別の臨床試験からのデータが必要だと付け加えた。Discが9月にFDAへ提出した申請は、プラセボ対照の第2相試験と非盲検（open-label）の臨床試験の結果に基づいており、いずれもbitopertinの高用量と低用量を評価していた。主要目的は、代替評価項目として血中PPIX濃度の変化率を測定することだった。Discは規制関連の提出書類の中で、PPIXの低下は迅速承認（accelerated approval）を支持する代替の臨床試験評価項目になり得るとのFDAのガイダンスがあったと述べている。
確認試験（confirmatory study）となる予定だった第3相試験は進行中である。Discが昨秋、FDAの迅速承認を求める申請を提出した時点で、確認試験はすでに開始されていた。Discは金曜日、3月に登録（enrollment）を完了する見込みだとした。会社によれば、FDAはこの試験結果が従来型の承認を支持する根拠になり得ると示唆したという。同社は、今年第4四半期に後期開発データが得られる見込みだとしている。試験を完了し申請を再提出すれば、2027年半ばに規制当局の判断が下される可能性があるとDiscは述べた。
不承認を受け、Discの株価は金曜午後の取引で31%下落し、$49となった。FDAは金曜午後、同書簡を自庁ウェブサイトに掲載した。
以前に精査された文書によれば、FDAは副次評価項目である「日光下で痛みのない時間（pain-free time in the sun）」が統計学的に堅牢な有効性指標であるか、または他のデータが承認を正当化し得るかについて懸念していた。FDAは、迅速審査（expedited consideration）は承認を保証するものではないとしている。
今回の不承認は、米国の医薬品規制当局トップにおける不確実性の拡大を示す最新の例である。これは、前政権下で認められていた開発計画に関する疑義を理由に、医療製品の承認が遅延または拒否された最新のケースでもある。