FDA rejeita bitopertin da Disc Medicine apesar de análise acelerada no novo programa de vouchers

A Disc Medicine afirmou na terça-feira que seguirá uma via tradicional de aprovação nos EUA para seu medicamento para doença rara, após a Food and Drug Administration recusar a aprovação do tratamento em um novo programa de análise acelerada. Na sexta-feira, a FDA rejeitou bitopertin, uma terapia desenvolvida para tratar o raro distúrbio sanguíneo erythropoietic protoporphyria, que torna os pacientes extremamente sensíveis à luz solar.

O medicamento havia sido analisado anteriormente no programa nacional de vouchers de prioridade da FDA, que acelera o processo para um a dois meses, em vez dos 10–12 meses típicos. Em outubro, a FDA nomeou bitopertin como um dos primeiros nove medicamentos selecionados para um programa-piloto de Commissioner's National Priority Review Voucher (CNPV). Trata-se do primeiro medicamento experimental a passar pelo novo programa de aceleração das análises. A agência havia aprovado anteriormente um antibiótico genérico pelo novo programa de análise de medicamentos em dezembro.

Erythropoietic protoporphyria é um distúrbio do sangue causado pela deficiência de uma enzima necessária para produzir heme, a molécula que contém ferro e faz parte da hemoglobina nos glóbulos vermelhos. A doença leva ao acúmulo de protoporphyrin IX (PPIX). Níveis elevados desse composto estão associados a uma pele hipersensível à luz. Os pacientes apresentam formigamento, coceira e até sensação de queimação com a luz do sol e algumas formas de luz artificial. O medicamento da Disc, uma pequena molécula oral formulada como um comprimido de dose única diária, tem o objetivo de reduzir os níveis de PPIX. A Disc licenciou bitopertin da Roche em 2021.

A FDA, em sua carta rejeitando bitopertin, citou “incertezas” sobre a correlação entre o biomarcador sanguíneo utilizado como meta de eficácia nos ensaios clínicos da Disc e o benefício clínico para os pacientes. A complete response letter da agência afirma que a Disc precisava não apenas demonstrar evidência de efeito de acordo com o desfecho substituto, mas também que essa medida substituta, incluindo a magnitude da mudança, é razoavelmente provável de prever benefício clínico. A FDA concordou que os dados clínicos da Disc mostraram superioridade em comparação ao placebo. Mas a carta também disse haver incertezas sobre o benefício ao paciente decorrente da medida substituta. A variação percentual de PPIX foi uma redução “relativamente modesta” de 40% em relação ao valor basal até o dia 121 para a maior dose, e não se sabe se essa magnitude de mudança levará a benefício clínico.

“Essa falta de correlação entre as mudanças em PPIX e os desfechos clínicos medidos deixa uma incerteza significativa de que bitopertin terá o efeito que alega ter ou que é representado como tendo, nas condições de uso prescritas, recomendadas ou sugeridas em sua rotulagem proposta”, disse a FDA na carta.

A FDA acrescentou que são necessários dados de outro ensaio clínico para demonstrar eficácia e sustentar a aprovação regulatória. A submissão à FDA feita pela Disc em setembro baseou-se nos resultados de um estudo de Fase 2 controlado por placebo e de um ensaio clínico aberto (open-label), cada um avaliando uma dose alta e uma dose baixa de bitopertin. O principal objetivo foi medir a variação percentual nos níveis sanguíneos de PPIX como desfecho substituto. De acordo com a orientação (guidance) da FDA à Disc, reduzir PPIX poderia servir como desfecho substituto em ensaio clínico para apoiar uma aprovação acelerada, disse a empresa em registros regulatórios.

Um estudo de Fase 3 que deveria ser o estudo confirmatório está em andamento. Um estudo confirmatório já estava em curso quando a Disc, no outono passado, apresentou uma solicitação buscando aprovação acelerada pela FDA. A Disc informou na sexta-feira que espera concluir o recrutamento em março. Segundo a empresa, a agência indicou que os resultados desse estudo poderiam fornecer evidências para apoiar a aprovação tradicional. A companhia disse que espera dados de fase avançada no quarto trimestre deste ano. Concluir o estudo e reapresentar a solicitação pode levar a uma decisão regulatória em meados de 2027, afirmou a Disc.

A rejeição fez as ações da Disc caírem 31%, para US$ 49, nas negociações da tarde de sexta-feira. A agência publicou a carta de rejeição em seu site na tarde de sexta-feira.

Documentos analisados anteriormente indicavam que a agência tem preocupações sobre se o objetivo secundário de tempo ao sol sem dor era uma medida estatisticamente sólida de eficácia, ou se outros dados poderiam justificar a aprovação. A consideração acelerada, segundo a FDA, não garante aprovação.

A rejeição é o exemplo mais recente da crescente incerteza no principal órgão regulador de medicamentos do país. É o mais recente produto médico que foi atrasado ou rejeitado pela agência com base em dúvidas sobre planos de desenvolvimento que haviam sido permitidos por administrações anteriores.