药物发现去风险：损耗、靶点选择与整合开发策略

药物发现项目的临床成功率和时间表高度依赖于靶点、药物形式和适应症。与整体药物发现公司相比，“大型制药公司”的化合物进入1期后获得批准的可能性更高，而2期正是因缺乏预期疗效或安全性问题而导致超过三分之二项目终止的阶段。

靶点的选择对任何药物发现工作都至关重要，没有哪个靶点是完全无风险的。验证有限的靶点可以为愿意承担风险者创造宝贵的首创（first-in-class）机会。新靶点可能具有遗传学验证，但这并不能保证成功。同类最佳（best-in-class）机会需要差异化策略；与首创药物相比，它们可能具有更低的生物学风险，但竞争也更激烈，不过可能带来更大的回报。即使是优秀的分子也可能面临由靶点本身带来的固有挑战，例如缺乏疗效或靶点相关毒性（on-target toxicity）。

靶点验证和先导化合物优化的成功在很大程度上取决于生物学模型模拟人类疾病复杂性的程度。实验环境与临床病理之间的差异常常导致药物开发后期阶段的损耗。一场定于2026年4月22日（星期三）美国东部时间上午11:00至中午12:00举行的网络研讨会，将讨论整合高通量CRISPR筛选和先进生物学模型以加速药物发现工作流程的策略。议题包括：选择疾病相关模型的标准；识别新靶点的高通量CRISPR筛选方法；增强转化成功率的先进体外和体内模型；以及将模型选择与组织和安全性要求相结合的实际方法。该网络研讨会将由Lonza的市场开发经理和市场战略副总监主讲。

药物开发中最复杂的过渡之一是将分子从发现阶段推进到候选药物提名和GMP生产。整合开发策略结合了化学、生物学、药理学、毒理学、CMC、法规和制造方面的专业知识，对于降低风险、保持及时性和提高治疗成功可能性至关重要。零散的方法常常导致不必要的挫折；当团队各自为政时，关键见解会丢失，后期意外显现，项目停滞。

整合模式解决了五个关键的开发陷阱：数据孤岛和团队不协调；忽视转化相关性；延迟考虑制剂和药代动力学；法规不协调；以及低估制造可扩展性。解决方案包括：集中式数据管理、跨学科审查、将转化医学考量纳入候选药物提名、通过预测建模确定剂量可行性、在候选药物评估期间引入法规策略，以及让工艺化学和制造专家参与先导化合物选择。通过整合科学严谨性和运营前瞻性，企业可以保护整体开发投资、增强法规定位、最大限度地减少后期损耗、提高GMP就绪度，并缩短到IND的时间线。

FDA现有十个加速药物发现的计划。阿斯利康（AstraZeneca）在2012-2016年期间通过早期聚焦于机制验证和安全性，大幅提高了整体成功率。生物制品正在增长；然而，小分子仍然是最大的药物形式。