AI药物发现：里程碑、局限性与对临床相关数据的追求

人工智能正在药物发现流程中得到广泛应用，从生物靶点识别、生成式分子设计，到实验室自动化和临床试验优化，该领域现已形成四个不同的层面。近期的里程碑包括欧洲监管机构对一种可缩小临床试验安慰剂组的数字孪生方法的资格认证，以及一款AI设计候选药物的积极2a期数据。

临床试验优化层是整个技术栈中最新且验证最少的部分，Unlearn.AI便属于这一层面。其PROCOVA方法通过生成数字孪生对照患者来缩小试验安慰剂组的规模。该方法已正式获得欧洲监管机构对2期和3期试验的资格认证，并得到美国FDA的确认，据报道可将所需对照组规模缩减约30%。

在生成式分子设计方面，Insilico Medicine的rentosertib项目已成为该领域最明确的端到端成功案例之一，从AI识别靶点到AI生成分子，再到取得积极的2a期数据。从Google DeepMind分拆而来、承袭AlphaFold技术谱系的Isomorphic Labs，与Eli Lilly和Novartis的合作价值分别超过17亿美元和约12亿美元，此外还完成了6亿美元的外部融资。Xaira Therapeutics于2024年推出，获得超过10亿美元支持，是有记录以来规模最大的AI生物技术初创公司；而Chai Discovery、Genesis Therapeutics和Iambic Therapeutics则分别在结构预测、转化化学和生成式设计方面展开竞争。

在靶点识别层面，Recursion Pharmaceuticals将深度学习应用于数百万张细胞检测显微镜图像，以大规模绘制疾病生物学图谱，并已与Exscientia合并；Insitro则结合基因组学、影像和临床数据，将异质性疾病分层为不同亚型。实验室自动化层面包括Emerald Cloud Lab、Strateos和Arctoris，它们提供按需服务的远程机器人实验室。采用自动化设计-制造-测试-分析循环的公司报告称，从初始假设到临床前候选药物的路径已缩短至约13至18个月，而传统行业平均约为三到四年。

尽管取得了这些进展，仍有90%至95%的候选药物在开发过程中失败，且通常是在多年投资之后。在肿瘤学领域，问题不在于数据量或所应用的计算能力，而在于数据反映真实患者肿瘤生物学的程度。患者来源的数据具有高度相关性但受到限制，而细胞系、类器官和患者来源异种移植等模型系统则具备可扩展性，但以缺失患者背景为代价。基因组分析尚未转化为广泛的临床成功，仅凭基因组生物标志物，只有一小部分患者符合现有精准药物的治疗条件，且转录特征往往难以有效预测蛋白表达或治疗反应。目前，人们越来越重视将功能数据（即肿瘤对药物反应的测量结果）与分子分析相结合，以识别可预测表型的生物标志物特征。

研究人员还强调，生物医学AI比许多商业领域的AI风险更高，因为错误可能影响科学结论、药物开发决策或患者护理。生物医学数据往往嘈杂且不完整，AI预测仍需经过实验和临床验证。数据整合也是一个相关挑战：药物发现日益多模态化，涵盖小分子、蛋白降解剂、抗体药物偶联物、RNA疗法以及细胞和基因疗法，每种疗法都在化学、生物学和转化研究中产生独特的数据集。许多组织依赖互不关联的信息学系统，而知识图谱已逐渐成为将分散的数据和证据连接成统一、可追溯框架的一种方式。一个生物医学知识图谱解决方案整合了MetaBase、Cortellis Drug Discovery Intelligence和OFF-X等数据集，涵盖超过100万种化学化合物、超过100万种药物、近87,000个生物实体，以及数千种疾病、通路、生物标志物和安全性概念。

在EU-OPENSCREEN合作站点之间为期五周的合作中，来自马德里CIB-CSIC的一名博士后研究员加入了瑞典Karolinska Institutet的一个研究团队，探索基于AI和机器学习的从头化合物设计方法。该工作聚焦于基于合成子的设计策略和Thompson采样方法，以生成并优先排序分子候选物，最终产出了一系列新的潜在Mac1抑制剂——这是病毒复制和免疫逃逸中的一个关键靶点——为未来的合成和体外检测提供了起点。