网络研讨会系列聚焦药物发现技术新进展
一系列 Flash Talk 网络研讨会介绍了药物发现技术的最新进展，涵盖化学蛋白质组学平台、AI 驱动的高内涵筛选以及 ADME 优化策略。内容聚焦于在天然生物学环境中提升靶点发现与命中识别效率，并通过机制性建模加速化合物优化。
A Flash Talk 网络研讨会系列介绍了药物发现技术的最新进展，涵盖化学蛋白质组学平台、AI 驱动的成像分析，以及用于化合物开发的 ADME 优化策略。
化学蛋白质组学平台正在改变绘制可成药蛋白质组并加速靶点发现的能力。化学蛋白质组学平台可在天然生物学环境中实现对可配体结合（ligandable）残基的全蛋白质组范围谱系分析，并在单次实验中整合提供关于靶点鉴定、靶点结合（target engagement）以及选择性谱分析的洞见。
筛选技术的突破推动了诱导邻近（induced-proximity）工具箱的扩展，为蛋白稳态机制以及众所周知难以攻克的 POI（proteins of interest，关注蛋白）提供了配体。针对多种 E3 连接酶的新型共价招募分子（covalent recruiters）的发现，进一步丰富了现有基于诱导邻近的技术选项，例如靶向蛋白降解剂。利用转录因子等内在无序蛋白中的半胱氨酸，为靶向原本在很大程度上难以成药的蛋白质组领域提供了途径。
TRACER（transcriptional regulation via active control of epigenetic reprogramming）等新兴技术形式将诱导邻近的概念延伸到基因表达调控层面。TRACER 通过诱导转录因子与表观遗传调控因子（例如共抑制复合体）之间的邻近作用，在疾病驱动蛋白的合成启动之前即可终止转录活性。
深度学习方法如今使 HCS（high-content screening，高内涵筛选）实现更高程度的自动化。受自然图像分类与自动驾驶等创新启发，AI 方法显著推进了对细胞图像的解读能力。
生成式 AI 方法（包括 ISL（in silico labeling）与 PCD（profile-conditioned diffusion））进一步扩展了这些能力。ISL 可基于成本效益更高的 BF（brightfield，明场）显微成像预测荧光图像，以支持大规模表型相似性检索；而 PCD 则可根据生物活性谱生成合成显微图像，在无需实体实验的情况下显著提升命中物（hit）的识别能力。
在药物发现中优化小分子是一项复杂的多因素问题，需要从海量 in silico、in vitro 与 in vivo 数据中提炼信息，并在多种性质之间取得平衡，以指导化合物推进。可在项目中整合机制性 ADME 建模、基于理化性质的设计、机器学习与 PBPK 建模，以更有效地对化合物进行优先级排序。综合而言，机制性 ADME 与 MPO 可在数据有限时支持更早做出决策，通过减少不必要的合成与动物 PK 提升效率，并通过将性质与 PK/PD 结局直接关联，实现更客观的化合物优先级确定。