Réduction des risques dans la découverte de médicaments : attrition, sélection des cibles et stratégies de développement intégrées

Le taux de succès clinique et les délais d'un programme de découverte de médicaments dépendent fortement de la cible, de la modalité et de l'indication. Pour les composés entrant en phase 1, la « big pharma » a une probabilité d'approbation plus élevée que les sociétés de découverte de médicaments dans leur ensemble, et c'est en phase 2 que l'absence d'efficacité ou de sécurité souhaitées a mis fin à plus des deux tiers de tous les programmes.

Le choix de la cible est primordial pour toute campagne de découverte de médicaments, et aucune cible n'est exempte de risque. Les cibles dont la validation est limitée peuvent créer de précieuses opportunités de première classe (first-in-class) pour ceux qui acceptent de prendre des risques. Les nouvelles cibles peuvent bénéficier d'une validation génétique, mais cela ne constitue pas une garantie. Les opportunités de meilleure classe (best-in-class) nécessitent une approche différenciée ; elles peuvent comporter moins de risque biologique que les first-in-class et s'accompagner d'une concurrence accrue, mais elles peuvent offrir un gain plus important. Même de grandes molécules peuvent être confrontées à des défis inhérents à la cible, tels qu'un manque d'efficacité ou des toxicités liées à la cible.

Le succès de la validation des cibles et de l'optimisation des pistes principales dépend étroitement de la mesure dans laquelle un modèle biologique imite la complexité de la maladie humaine. Les écarts entre les environnements expérimentaux et la pathologie clinique conduisent souvent à une attrition tardive dans le développement de médicaments. Un webinaire prévu le mercredi 22 avril 2026, de 11 h 00 à 12 h 00 (heure de l'Est), discutera des stratégies visant à intégrer le criblage CRISPR à haut débit et des modèles biologiques avancés pour accélérer les flux de travaux de découverte de médicaments. Les sujets abordés incluent les critères de sélection de modèles pertinents pour la maladie, les méthodes de criblage CRISPR à haut débit pour identifier de nouvelles cibles, les modèles avancés in vitro et in vivo pour améliorer le succès translationnel, et les approches pratiques pour aligner la sélection des modèles sur les exigences tissulaires et de sécurité. Le webinaire sera présenté par le responsable du développement de marché et le directeur associé de la stratégie de marché de Lonza.

L'une des transitions les plus complexes dans le développement de médicaments consiste à faire passer une molécule de la découverte à la désignation de candidat et à la fabrication GMP. Les stratégies de développement intégrées, qui combinent l'expertise en chimie, biologie, pharmacologie, toxicologie, CMC, affaires réglementaires et fabrication, sont essentielles pour minimiser les risques, maintenir la rapidité et augmenter les chances de succès thérapeutique. Les approches fragmentées provoquent souvent des revers inutiles ; lorsque les équipes travaillent en silos, des informations cruciales sont perdues, des surprises tardives apparaissent et les projets s'arrêtent.

Un modèle intégré résout cinq écueils clés du développement : données cloisonnées et équipes mal alignées ; négligence de la pertinence translationnelle ; prise en compte tardive de la formulation et de la pharmacocinétique ; désalignement réglementaire ; et sous-estimation de l'évolutivité de la fabrication. Les solutions incluent une gestion centralisée des données, des revues interdisciplinaires, l'intégration de considérations de médecine translationnelle dans la désignation des candidats, la modélisation prédictive pour déterminer la faisabilité des doses, l'introduction de stratégies réglementaires lors de l'évaluation des candidats, et l'implication des spécialistes de la chimie de procédé et de la fabrication dans la sélection des pistes principales. En intégrant la rigueur scientifique et la prospective opérationnelle, les entreprises peuvent protéger leur investissement global en développement, renforcer leur positionnement réglementaire, minimiser l'attrition tardive, améliorer la préparation GMP et réduire les délais vers l'IND.

Dix programmes de la FDA existent pour accélérer la découverte de médicaments. AstraZeneca a considérablement amélioré son taux de succès global au cours de la période 2012-2016 en se concentrant précocement sur la preuve du mécanisme et la sécurité. Les produits biologiques sont en croissance ; cependant, les petites molécules représentent toujours la plus grande modalité médicamenteuse.