Un inhibiteur du protéasome restaure l’expression de BCMA après un échec de thérapie par cellules CAR T dans le myélome

L’inhibiteur du protéasome carfilzomib (Kyprolis) a empêché la dégradation rapide de l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) à la surface des plasmocytes dans des modèles précliniques et a été associé à la ré-expression de BCMA ainsi qu’à une reprise de l’activité antitumorale dans une petite cohorte de patients chez qui une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) dirigée contre BCMA avait auparavant échoué, selon une étude publiée dans Blood.

La perte d’expression de BCMA est apparue comme un mécanisme de résistance cliniquement pertinent à la thérapie par cellules CAR T dirigée contre BCMA dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire (R/R MM). De nouvelles données translationnelles et cliniques précoces suggèrent que l’inhibition pharmacologique du système ubiquitine-protéasome peut inverser ce processus et, chez certains patients, restaurer la sensibilité à une thérapie antérieure par cellules CAR T.

Des chercheurs de la Technical University of Munich (TUM), en Allemagne, ont étudié les bases moléculaires de la perte de BCMA à la surface cellulaire. À l’aide de modèles in vitro et in vivo, ils ont identifié le système ubiquitine-protéasome comme régulateur de la dégradation de BCMA et ont montré que BCMA peut être rapidement ubiquitinylé et ciblé pour une dégradation protéasomale, entraînant une diminution de son expression à la surface cellulaire. Fait important, ce processus semblait toucher des protéines membranaires, élargissant le champ fonctionnel du système ubiquitine-protéasome au-delà du renouvellement des protéines intracellulaires.

BCMA est une cible thérapeutique validée dans le myélome multiple et la cible des produits de cellules CAR T approuvés idecabtagene vicleucel (Abecma) et ciltacabtagene autoleucel (Carvykti). Malgré des taux de réponse initiaux élevés, même dans des populations lourdement prétraitées, la plupart des patients finissent par présenter une progression de la maladie. Les mécanismes de résistance incluent l’échappement antigénique via la diminution (downregulation) ou la perte de BCMA.

L’inhibition pharmacologique par carfilzomib, un inhibiteur irréversible du protéasome approuvé dans le R/R MM, a empêché la dégradation de BCMA dans des modèles de laboratoire et a restauré son expression de surface. Dans des cocultures in vitro, carfilzomib a augmenté les niveaux de BCMA, ce qui a accru la sensibilité aux cellules CAR T de 28% et 26% dans 2 lignées cellulaires différentes de myélome. Dans des modèles murins de xénogreffes, l’inhibition du protéasome a renforcé l’activité des cellules CAR T ciblant BCMA, sans sembler affecter la viabilité, l’activité ou l’épuisement des cellules T.

À noter, l’expression des protéines GPRC5D et SLAMF7, également considérées comme des cibles potentielles des cellules CAR T dans le R/R MM, n’a pas augmenté après l’utilisation de carfilzomib dans les modèles de laboratoire.

Les investigateurs ont ensuite évalué cette stratégie chez 10 patients atteints de R/R MM ayant précédemment reçu une thérapie par cellules CAR T dirigée contre BCMA et ayant présenté une progression de la maladie. Deux patients étaient réfractaires d’emblée (primary refractory) au CAR T et 8 avaient rechuté plus tard. Tous étaient réfractaires aux trois classes (triple-class refractory) et avaient été exposés auparavant à l’inhibiteur du protéasome (PI) bortezomib (Velcade) ainsi qu’à carfilzomib.

Les 10 patients ont reçu une thérapie à base de carfilzomib conforme à l’indication, débutant à 20 mg/m2 les jours 1 et 2, avec escalade à 56 mg/m2 les jours 8 et 9 puis 15 et 16 si tolérée. Selon les auteurs, l’expression de BCMA à la surface des plasmocytes malins a augmenté chez les 10 patients après le traitement.

Des réponses cliniques ont été observées chez 6 des 10 patients — précisément chez ceux présentant une persistance détectable de cellules CAR T fonctionnelles au moment de l’administration de carfilzomib. Chez ces patients, la réapparition de l’expression de BCMA semblait réactiver la cytotoxicité médiée par les cellules CAR T. Un patient réfractaire d’emblée à la thérapie par cellules CAR T, qui présentait une maladie rapidement progressive malgré le traitement relais (bridging therapy), a obtenu une réponse partielle très bonne rapide. Les patients ne disposant pas d’un reliquat suffisant de cellules CAR T n’ont pas bénéficié d’un nouveau bénéfice clinique, soulignant la dépendance de cette stratégie à la persistance des cellules CAR T.