Inibidor do proteassoma restaura expressão de BCMA após falha de terapia com CAR T em mieloma
Dados pré-clínicos e clínicos iniciais indicam que o carfilzomib pode restaurar a expressão de BCMA em células de mieloma após falha de terapia com CAR T direcionada a BCMA. Em um pequeno estudo, 6 de 10 pacientes apresentaram respostas clínicas renovadas quando havia persistência detectável de células CAR T funcionais.
O inibidor do proteassoma carfilzomib (Kyprolis) evitou a degradação rápida do antígeno de maturação de células B (BCMA) na superfície de plasmócitos em modelos pré-clínicos e foi associado à reexpressão de BCMA e à retomada da atividade antitumoral em uma pequena coorte de pacientes cuja terapia com células T com receptor quimérico de antígeno (CAR) direcionada a BCMA havia falhado previamente, de acordo com um estudo publicado em Blood.
A perda de expressão de BCMA surgiu como um mecanismo clinicamente relevante de resistência à terapia com CAR T direcionada a BCMA no mieloma múltiplo recidivado ou refratário (R/R MM). Novos dados translacionais e clínicos iniciais sugerem que a inibição farmacológica do sistema ubiquitina-proteassoma pode reverter esse processo e, em pacientes selecionados, restaurar a responsividade à terapia prévia com CAR T.
Pesquisadores da Technical University of Munich (TUM), na Alemanha, investigaram a base molecular da perda de BCMA na superfície celular. Usando modelos in vitro e in vivo, eles identificaram o sistema ubiquitina-proteassoma como regulador da degradação de BCMA e demonstraram que o BCMA pode ser rapidamente ubiquitinado e direcionado para degradação proteassomal, resultando em menor expressão na superfície celular. Importante, esse processo pareceu afetar proteínas de membrana, ampliando o escopo funcional do sistema ubiquitina-proteassoma para além do turnover de proteínas intracelulares.
O BCMA é um alvo terapêutico validado no mieloma múltiplo e o alvo dos produtos de CAR T aprovados idecabtagene vicleucel (Abecma) e ciltacabtagene autoleucel (Carvykti). Apesar das altas taxas de resposta inicial mesmo em populações intensamente pré-tratadas, a maioria dos pacientes eventualmente apresenta progressão da doença. Os mecanismos de resistência incluem escape antigênico por downregulation ou perda de BCMA.
A inibição farmacológica com carfilzomib, um inibidor irreversível do proteassoma aprovado para R/R MM, evitou a degradação de BCMA em modelos laboratoriais e restaurou a expressão de superfície. Quando utilizado em coculturas in vitro, o carfilzomib elevou os níveis de BCMA, o que aumentou a suscetibilidade às células CAR T em 28% e 26% em 2 linhagens diferentes de células de mieloma. Em modelos de xenoenxerto em camundongos, a inibição do proteassoma potencializou a atividade de células CAR T direcionadas a BCMA, mas não pareceu afetar a viabilidade, a atividade ou a exaustão das células T.
Notavelmente, a expressão das proteínas GPRC5D e SLAMF7, que também são consideradas alvos de células CAR T em R/R MM, não aumentou após o uso de carfilzomib em modelos laboratoriais.
Os investigadores então avaliaram essa estratégia em 10 pacientes com R/R MM que haviam recebido previamente terapia com CAR T direcionada a BCMA e apresentado progressão da doença. Dois eram refratários primários ao CAR T e 8 tiveram recaída posteriormente. Todos eram refratários às três classes e tinham exposição prévia ao PI bortezomib (Velcade), bem como ao carfilzomib.
Os 10 pacientes receberam terapia baseada em carfilzomib conforme a bula, iniciando com 20 mg/m2 nos dias 1 e 2 e escalonando para 56 mg/m2 nos dias 8 e 9 e 15 e 16, se tolerado. De acordo com os autores, a expressão de BCMA na superfície aumentou em plasmócitos malignos em todos os 10 pacientes após o tratamento.
Respostas clínicas foram observadas em 6 dos 10 pacientes — especificamente aqueles com persistência detectável de células CAR T funcionais no momento da administração de carfilzomib. Nesses indivíduos, o reaparecimento da expressão de BCMA pareceu reabilitar a citotoxicidade mediada por células CAR T. Um paciente que era refratário primário à terapia com células CAR T, e que apresentava doença rapidamente progressiva apesar de terapia de ponte (bridging therapy), alcançou uma resposta parcial muito boa rápida. Pacientes sem células CAR T residuais suficientes não apresentaram benefício clínico renovado, ressaltando a dependência dessa estratégia da persistência das células CAR T.