프로테아좀 억제제, 다발골수종에서 CAR T세포 치료 실패 후 BCMA 발현 회복
전임상 및 초기 임상 데이터에 따르면 프로테아좀 억제제 carfilzomib이 CAR T세포 치료 실패 후 골수종 세포 표면의 BCMA 발현을 회복시킬 수 있다. 소규모 연구에서 10명 중 6명이 carfilzomib 투여 후 임상 반응을 다시 보였으며, 이는 기능적 CAR T세포의 체내 지속성과 연관됐다.
프로테아좀 억제제 carfilzomib (Kyprolis)은 전임상 모델에서 형질세포(plasma cell) 표면의 B세포 성숙 항원(B-cell maturation antigen, BCMA) 급속 분해를 억제했으며, 이전에 BCMA 표적 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) T세포 치료가 실패했던 환자 소규모 코호트에서 BCMA 재발현과 항종양 활성의 재개와 연관이 있었다고 Blood에 게재된 연구에서 보고됐다.
BCMA 발현 소실은 재발 또는 불응성 다발골수종(relapsed or refractory multiple myeloma, R/R MM)에서 BCMA 표적 CAR T세포 치료에 대한 임상적으로 중요한 내성 기전으로 부상했다. 새로운 중개연구 및 초기 임상 데이터는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system)의 약리학적 억제가 이 과정을 되돌려, 일부 환자에서 이전 CAR T세포 치료에 대한 반응성을 회복시킬 수 있음을 시사한다.
독일 Technical University of Munich (TUM) 연구진은 BCMA 표면 소실의 분자적 기반을 조사했다. in vitro 및 in vivo 모델을 사용해 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 BCMA 분해의 조절자임을 확인했고, BCMA가 빠르게 유비퀴틴화되어 프로테아좀 분해 표적으로 향함으로써 세포 표면 발현이 감소할 수 있음을 입증했다. 중요한 점은, 이 과정이 막 단백질에 영향을 미치는 것으로 보였으며, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 기능 범위를 세포 내 단백질 턴오버를 넘어 확장하는 결과를 보여줬다.
BCMA는 다발골수종에서 검증된 치료 표적이며, 승인된 CAR T세포 제품인 idecabtagene vicleucel (Abecma)과 ciltacabtagene autoleucel (Carvykti)의 표적이다. 치료를 많이 받은 환자군에서도 초기 반응률이 높지만, 대부분의 환자는 결국 질병 진행을 경험한다. 내성 기전에는 BCMA의 하향 조절 또는 소실을 통한 항원 회피(antigen escape)가 포함된다.
R/R MM 치료로 승인된 비가역적 프로테아좀 억제제인 carfilzomib에 의한 약리학적 억제는 실험실 모델에서 BCMA 분해를 막고 표면 발현을 회복시켰다. in vitro 공배양(coculture)에서 carfilzomib은 BCMA 수준을 상승시켜 2개의 서로 다른 골수종 세포주에서 CAR T세포에 대한 감수성을 각각 28%와 26% 증가시켰다. 마우스 이종이식(xenograft) 모델에서 프로테아좀 억제는 BCMA 표적 CAR T세포의 활성을 강화했지만, T세포의 생존성, 활성, 또는 소진(exhaustion)에는 영향을 미치지 않는 것으로 보였다.
주목할 점은, R/R MM에서 CAR T세포의 표적으로도 고려되는 GPRC5D 및 SLAMF7 단백질의 발현은 실험실 모델에서 carfilzomib 사용 후 증가하지 않았다.
연구진은 이어 이전에 BCMA 표적 CAR T세포 치료를 받고 질병 진행을 경험한 R/R MM 환자 10명에서 이 전략을 평가했다. 2명은 CAR T에 대한 1차 불응(primary refractory)이었고 8명은 이후 재발했다. 모두 3계열 불응(triple-class refractory)이었으며, PI bortezomib (Velcade)과 carfilzomib에 대한 이전 노출력이 있었다.
10명의 환자는 적응증에 따른(on-label) carfilzomib 기반 치료를 1일차와 2일차에 20 mg/m2로 시작해, 내약 시 8일차와 9일차, 15일차와 16일차에 56 mg/m2까지 증량해 투여받았다. 저자들에 따르면, 치료 후 10명 모두에서 악성 형질세포의 BCMA 표면 발현이 증가했다.
임상 반응은 10명 중 6명에서 관찰됐는데, 구체적으로는 carfilzomib 투여 시점에 기능적 CAR T세포가 검출 가능한 수준으로 지속되어 있던 환자들이었다. 이들에서는 BCMA 발현의 재등장이 CAR T세포 매개 세포독성(cytotoxicity)을 다시 가능하게 한 것으로 보였다. CAR T세포 치료에 1차 불응이었고 브리징 치료(bridging therapy)에도 불구하고 빠르게 진행하던 질병을 보였던 1명은 빠른 매우 좋은 부분반응(very good partial response)을 달성했다. 충분한 잔존 CAR T세포가 없는 환자들은 임상적 이득의 재개를 경험하지 못했으며, 이는 이 전략이 CAR T세포의 지속성에 의존함을 강조한다.