CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性B-ALL：高缓解率、新型异基因选择及TP53预后影响
在复发/难治性B-ALL中，CAR-T细胞治疗的汇总完全缓解率为83.4%，其中4-1BB共刺激结构域靶向CD19的构建体展现出最佳疗效和安全性。一项关于非基因编辑异基因ThisCAR-T的1期试验显示出令人鼓舞的活性，且TP53改变被确定为强有力的不良预后因素。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法彻底改变了复发/难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的治疗格局，在40项临床试验中的汇总完全缓解率为83.4%，但持久缓解仍然是一个重大挑战。一项针对ThisCAR-T（一种非基因编辑、靶向CD19的异基因CAR-T细胞产品）的1期研究显示了良好的安全性和令人鼓舞的抗白血病活性，同时一项回顾性研究确定TP53改变是接受tisagenlecleucel治疗的儿童和年轻成人患者的不良预后因素。
自体CAR-T细胞疗法对R/R B-ALL有效，但其临床应用受到制造失败、成本高昂和可及性有限的限制。基因编辑的异基因CAR-T细胞提供了一种现货型（off-the-shelf）替代方案，但基因组不稳定性和移植物抗宿主病（GVHD）等担忧依然存在。
在1期研究中，11例患者接受了递增剂量的ThisCAR-T治疗，剂量分别为1 × 10^6、3 × 10^6和5 × 10^6细胞/kg。1例患者在输注后退出。其余10例患者中，8例出现细胞因子释放综合征，其中7例为1–2级，1例为3级。免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生在2例患者中（分别为1级和4级）。未观察到GVHD。第28天时，9例可评估患者中的8例达到完全缓解（CR）或伴血液学不完全恢复的CR（CRi）。中位随访31个月时，1年无进展生存率和总生存率分别为30%和40%。
一项单中心回顾性研究评估了TP53改变（突变和/或缺失）对69例接受tisagenlecleucel治疗的复发/难治性B-ALL儿童和年轻成人患者的预后影响。在49例有可用样本的患者中，17例（34.7%）存在TP53改变。这些患者的缓解率显著较低（68.8% vs. 93.8%，p = 0.033），且无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）较差，与遗传风险组无关。TP53改变患者的中位EFS为3.8个月（95% CI: 1.2–NE），而TP53野生型患者为50.9个月（95% CI: 23.9–NE）。TP53改变患者的3年EFS和OS分别为33.1%和37.2%，而TP53野生型患者分别为56.2%和81.2%（p = 0.0069和p = 0.0010）。这些发现表明TP53改变是强有力的不良预后因素，筛查可能指导风险适应性策略，包括早期巩固治疗联合造血干细胞移植。
一项系统综述和荟萃分析比较了40项临床试验中不同CAR-T细胞构建体的疗效和安全性，共纳入1,540例R/R B-ALL患者，发现汇总完全缓解率为83.4%（I2 = 49%），微小残留病阴性完全缓解（MRDneg-CR/CRi）率为92.7%（I2 = 48%）。4-1BB共刺激结构域构建体的MRDneg-CR/CRi率高于CD28（94.0% vs. 84.4%，p = 0.048），且免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率更低。此外，靶向CD19或CD19/CD22的CAR-T细胞产品的MRDneg-CR/CRi率高于单独靶向CD22的产品。研究结果表明，基于4-1BB的靶向CD19的CAR-T细胞疗法在R/R B-ALL中具有最佳的疗效和安全性。