CAR-T-Zell-Therapie bei R/R-B-ALL: hohe Remissionsraten, neue allogene Option und prognostische Bedeutung von TP53

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) hat die Behandlung der rezidivierten/refraktären B-Vorläufer-Akuten-lymphatischen-Leukämie (R/R-B-ALL) revolutioniert: Über 40 klinische Studien hinweg liegt die gepoolte Rate vollständiger Remissionen bei 83,4 %. Dennoch bleiben dauerhafte Ansprechen eine große Herausforderung. Eine Phase-1-Studie zu ThisCAR-T, einem nicht gentechnisch veränderten, CD19-gerichteten allogenen CAR-T-Zellprodukt, zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil und eine vielversprechende antileukämische Aktivität. Eine retrospektive Studie identifizierte TP53-Alterationen als starken negativen Prognosefaktor bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten, die mit Tisagenlecleucel behandelt wurden.

Autologe CAR-T-Zelltherapie ist bei R/R-B-ALL wirksam, ihre klinische Anwendung wird jedoch durch Herstellungsfehler, hohe Kosten und begrenzte Verfügbarkeit eingeschränkt. Genetisch editierte allogene CAR-T-Zellen bieten eine Off-the-Shelf-Alternative, doch es bleiben Bedenken hinsichtlich genomischer Instabilität und Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD).

In der Phase-1-Studie wurden elf Patienten mit eskalierenden Dosen von ThisCAR-T von 1 × 10^6, 3 × 10^6 und 5 × 10^6 Zellen/kg behandelt. Ein Patient zog sich nach der Infusion zurück. Von den verbleibenden zehn Patienten entwickelten acht ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, darunter sieben mit Grad 1–2 und einer mit Grad 3. Ein ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom) trat bei zwei Patienten auf (Grad 1 bzw. Grad 4). Es wurde keine GVHD beobachtet. Am Tag 28 erreichten 8 von 9 auswertbaren Patienten eine vollständige Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 31 Monaten betrugen die 1-Jahres-Raten für progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben 30 % bzw. 40 %.

Eine monozentrische retrospektive Studie an 69 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit R/R-B-ALL, die mit Tisagenlecleucel behandelt wurden, untersuchte den prognostischen Einfluss von TP53-Alterationen (Mutationen und/oder Deletionen). Von 49 Patienten mit verfügbaren Proben wiesen 17 (34,7 %) TP53-Alterationen auf. Diese Patienten zeigten signifikant niedrigere Remissionsraten (68,8 % vs. 93,8 %, p = 0,033) und ein schlechteres ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS), unabhängig von der genetischen Risikogruppe. Das mediane EFS betrug 3,8 Monate (95 %-KI: 1,2–nicht erreicht) bei Patienten mit TP53-Alterationen versus 50,9 Monate (95 %-KI: 23,9–nicht erreicht) bei TP53-Wildtyp. Das Drei-Jahres-EFS und -OS lagen bei 33,1 % und 37,2 % für Patienten mit TP53-Alterationen, verglichen mit 56,2 % und 81,2 % für TP53-Wildtyp (p = 0,0069 bzw. p = 0,0010). Die Ergebnisse identifizieren TP53-Alterationen als starken negativen Prognosefaktor; ein Screening könnte risikoadaptierte Strategien leiten, einschließlich einer frühen Konsolidierung mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse, die die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener CAR-T-Konstrukte über 40 klinische Studien mit 1.540 R/R-B-ALL-Patienten verglich, fand eine gepoolte vollständige Remissionsrate von 83,4 % (I² = 49 %) und eine Rate an minimaler Resterkrankung-negativer vollständiger Remission (MRDneg-CR/CRi) von 92,7 % (I² = 48 %). Konstrukte mit 4-1BB-Kostimulationsdomäne zeigten höhere MRDneg-CR/CRi-Raten als solche mit CD28 (94,0 % vs. 84,4 %, p = 0,048) und eine geringere Inzidenz von ICANS. Darüber hinaus wiesen CAR-T-Zellprodukte, die gegen CD19 oder CD19/CD22 gerichtet waren, höhere MRDneg-CR/CRi-Raten auf als solche, die nur gegen CD22 gerichtet waren. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine auf 4-1BB basierende CAR-T-Zelltherapie gegen CD19 das beste Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bei R/R-B-ALL bietet.