CAR T细胞疗法新进展：长期缓解、妊娠结局及最新试验数据

近期多项研究及会议报告的结果凸显了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗潜力与持续挑战两方面的进展。一项里程碑式淋巴瘤试验的10年随访数据显示，单次输注即可产生持久缓解；另一项国际研究报告了自身免疫性疾病女性在接受CAR T细胞治疗后的健康妊娠结局。针对肝细胞癌的新试验结果以及T细胞功能障碍的机制研究也拓展了该领域的认知。

在淋巴瘤试验中，接受单剂量CD19靶向CAR T细胞疗法治疗的38例患者中，有12例在10年后仍无淋巴瘤。10年无淋巴瘤生存率总体为38%，其中大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者为32%，滤泡性淋巴瘤患者为47%。随访5.4年后未再出现复发，且无滤泡性淋巴瘤患者在2.7年后复发。LBCL组10年总生存率为17%，滤泡性淋巴瘤组为50%。该结果发表于《新英格兰医学杂志》，表明CD19靶向CAR T细胞疗法可实现长期缓解，并可能治愈部分患者。安全性方面，2例患者存在持续性2级或3级中性粒细胞减少症，9例患者发生第二原发癌，10年累积发生率为21%，而匹配人群为11%。

一项发表于《新英格兰医学杂志》的国际研究探讨了严重自身免疫性疾病女性在CAR T细胞治疗后的妊娠情况。在记录的14例妊娠和8例分娩中，未报告并发症，所有婴儿均健康出生，且免疫系统与年龄相符。即使在患者已停用免疫抑制药物的情况下，妊娠期间自身免疫性疾病也未复发，这支持这些患者停药并进行生育规划。

一项1/2期试验的初步队列测试了CD19靶向CAR T细胞疗法在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中的剂量密集策略，即在第14天以相同剂量进行第二次输注，且不重复淋巴细胞清除。20例接受治疗的患者中有17例接受了两次输注。任何级别的细胞因子释放综合征发生率为59%，神经毒性发生率为18%。第二次输注后CAR T细胞再扩增见于94%的患者。总体缓解率和完全缓解率分别为47%和41%。在缓解者中，8年缓解持续时间率为63%，而单次输注患者为26%，表明早期重复给药可产生持久缓解。

一项首次人体试验评估了C-CAR031（一种靶向GPC3、携带显性负性TGFβ受体II的CAR T细胞产品）在36例晚期、治疗难治性肝细胞癌患者中的疗效。34例患者发生细胞因子释放综合征，其中2例为3级；9例患者出现3级或以上非血液学不良事件。32例患者观察到肿瘤消退，靶病灶中位最佳缩小幅度为41.6%。客观缓解率为44.4%，中位缓解持续时间为4.4个月。中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为14.2个月。分析提示GPC3抗原丢失和TGFβ水平升高可能参与耐药。

发表于《自然·癌症》的研究将铁驱动的铁死亡确定为CAR-T细胞功能障碍的决定因素。对多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病患者临床样本的综合分析显示，输注后CAR-T细胞的快速扩增随后进入伴随铁死亡相关特征和血清铁升高的减弱期。过量的细胞内铁通过线粒体活性氧和脂质过氧化促进铁死亡（部分经由ACSL4相关的脂质重塑），从而损害CAR-T细胞功能。在CAR-T细胞中基因敲除ACSL4可显著增强抗肿瘤疗效，提示这是影响CAR-T持久反应的一个可靶向屏障。

感染仍是CAR T细胞治疗后常见且具有临床意义的并发症，数据显示报告的感染率约为45%至72%。最高风险期在输注后30天内，但易感性可持续至急性期之后，尤其是在持续性血细胞减少和低丙种球蛋白血症情况下。早期感染最常见为细菌性感染，而机会性感染在30至100天之间更为突出，长期免疫失调可在100天之后持续维持风险。总体感染率通常超过30%至50%，凸显了结构性预防和监测的必要性。

在美国基因与细胞治疗学会年会上，Fate Therapeutics展示了其现货型CAR T细胞项目的数据。在FT819治疗系统性红斑狼疮的1期研究中，3例接受单次给药且未接受预处理化疗的患者达到SRI-4应答，其中2例达到狼疮低疾病活动状态，主要B细胞克隆清除持续长达12个月。FT839（一种靶向CD19和CD38的双重CAR T细胞疗法）的临床前数据显示，在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样本中，可清除超过99%的B细胞、浆母细胞和浆细胞，以及超过90%的活化T细胞，同时保留非活化T细胞。靶向MICA/B抗原的FT836临床前数据在多个异种移植模型中显示出肿瘤控制效果，该疗法正在晚期实体瘤和复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验中接受评估。FDA已选择FT819参与其化学、制造和控制开发与就绪试点项目。