Thérapie par cellules CAR T dans la LAL-B R/R : taux de rémission élevés, nouvelle option allogénique et impact pronostique de TP53
Dans la LAL-B R/R, la thérapie par cellules CAR T montre un taux de rémission complète poolé de 83,4 %, les constructions à domaine 4-1BB ciblant CD19 offrant la meilleure efficacité et sécurité. Un essai de phase 1 du ThisCAR-T allogénique non édité génétiquement a montré une activité prometteuse, et les altérations de TP53 sont apparues comme un facteur pronostique défavorable majeur.
La thérapie par cellules CAR T (récepteur antigénique chimérique) a révolutionné le paysage thérapeutique de la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rechute ou réfractaire (LAL-B R/R), avec un taux de rémission complète poolé de 83,4 % sur 40 essais cliniques, mais les réponses durables restent un défi majeur. Une étude de phase 1 portant sur ThisCAR-T, un produit de cellules CAR T allogéniques dirigées contre CD19, non modifiées par édition génique, a démontré un profil de sécurité favorable et une activité antileucémique prometteuse, tandis qu'une étude rétrospective a identifié les altérations de TP53 comme un facteur pronostique défavorable majeur chez les patients pédiatriques et jeunes adultes traités par tisagenlecleucel.
La thérapie par cellules CAR T autologues est efficace dans la LAL-B R/R, mais son application clinique est limitée par les échecs de fabrication, les coûts élevés et une accessibilité restreinte. Les cellules CAR T allogéniques à édition génique offrent une alternative prête à l'emploi, mais des inquiétudes subsistent concernant l'instabilité génomique et la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
Dans l'étude de phase 1, onze patients ont été traités avec des doses croissantes de ThisCAR-T à 1 × 10^6, 3 × 10^6 et 5 × 10^6 cellules/kg. Un patient s'est retiré après la perfusion. Parmi les dix patients restants, huit ont développé un syndrome de libération de cytokines, dont sept de grade 1–2 et un de grade 3. Un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices est survenu chez deux patients (grade 1 et grade 4, respectivement). Aucun cas de GVHD n'a été observé. Au jour 28, 8 des 9 patients évaluables ont obtenu une rémission complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi). À un suivi médian de 31 mois, les taux de survie sans progression et de survie globale à 1 an étaient de 30 % et 40 %, respectivement.
Une étude rétrospective monocentrique portant sur 69 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL-B R/R traités par tisagenlecleucel a évalué l'impact pronostique des altérations de TP53 (mutations et/ou délétions). Parmi 49 patients dont des échantillons étaient disponibles, 17 (34,7 %) présentaient des altérations de TP53. Ces patients ont montré des taux de rémission significativement plus faibles (68,8 % contre 93,8 %, p = 0,033) et une survie sans événement (SSE) et une survie globale (SG) plus mauvaises, indépendamment du groupe de risque génétique. La SSE médiane était de 3,8 mois (IC à 95 % : 1,2–NE) pour les patients avec altérations de TP53 contre 50,9 mois (IC à 95 % : 23,9–NE) pour ceux avec TP53 de type sauvage. Les SSE et SG à trois ans étaient de 33,1 % et 37,2 % pour les patients avec TP53 altéré, contre 56,2 % et 81,2 % pour ceux avec TP53 de type sauvage (p = 0,0069 et p = 0,0010, respectivement). Ces résultats identifient les altérations de TP53 comme un facteur pronostique défavorable majeur, et le dépistage pourrait guider des stratégies adaptées au risque, notamment une consolidation précoce par greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Une revue systématique et une méta-analyse comparant l'efficacité et la sécurité de différentes constructions de cellules CAR T dans 40 essais cliniques, incluant 1 540 patients atteints de LAL-B R/R, ont trouvé un taux de rémission complète poolé de 83,4 % (I² = 49 %) et un taux de rémission complète avec maladie résiduelle minimale négative (MRDneg-RC/RCi) de 92,7 % (I² = 48 %). Les constructions avec domaine de costimulation 4-1BB ont montré des taux de MRDneg-RC/RCi plus élevés que celles avec CD28 (94,0 % contre 84,4 %, p = 0,048) et une incidence plus faible de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices. De plus, les produits de cellules CAR T ciblant CD19 ou CD19/CD22 ont présenté des taux de MRDneg-RC/RCi plus élevés que ceux ciblant CD22 seul. Ces résultats suggèrent que la thérapie par cellules CAR T basée sur 4-1BB et ciblant CD19 offre le meilleur profil d'efficacité et de sécurité dans la LAL-B R/R.