R/R B-ALLに対するCAR T細胞療法：高い寛解率、新規同種異系選択肢、TP53予後因子の影響
R/R B-ALLにおいて、CAR T細胞療法のプール解析による完全寛解率は83.4%であり、4-1BB共刺激ドメインを有するCD19標的構築物が最も優れた有効性と安全性を示した。非遺伝子編集同種異系ThisCAR-Tの第1相試験では有望な活性が認められ、TP53異常は強力な不良予後因子であることが明らかになった。
キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は、再発・難治性B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病（R/R B-ALL）の治療領域を一変させた。40件の臨床試験のプール解析では完全寛解率は83.4%に達するが、持続的な奏効は依然として大きな課題である。非遺伝子編集でCD19を標的とする同種異系CAR-T細胞製品であるThisCAR-Tの第1相試験では、良好な安全性プロファイルと有望な抗白血病活性が示され、一方、後ろ向き研究では、tisagenlecleucel治療を受けた小児および若年成人患者においてTP53異常が強力な不良予後因子であることが確認された。
自家CAR-T細胞療法はR/R B-ALLに対して有効であるが、その臨床応用は製造失敗、高コスト、アクセス制限によって制約されている。遺伝子編集された同種異系CAR-T細胞はオフ・ザ・シェルフの代替手段を提供するが、ゲノム不安定性および移植片対宿主病（GVHD）に関する懸念が残る。
第1相試験では、11人の患者に1×10^6、3×10^6、5×10^6 cells/kgの用量漸増スケジュールでThisCAR-Tが投与された。1人の患者が輸注後に脱落した。残りの10人のうち、8人にサイトカイン放出症候群が発現し、そのうち7人はグレード1～2、1人はグレード3であった。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群は2人（それぞれグレード1とグレード4）に発現した。GVHDは認められなかった。28日目には、評価可能な9例中8例で完全寛解（CR）または不完全な血液学的回復を伴うCR（CRi）が達成された。追跡期間中央値31か月時点で、1年無増悪生存率および全生存率はそれぞれ30%および40%であった。
tisagenlecleucelで治療された小児および若年成人のr/r B-ALL患者69例を対象とした単施設後ろ向き研究では、TP53異常（変異および/または欠失）の予後への影響が評価された。サンプルが得られた49例のうち、17例（34.7%）にTP53異常が認められた。これらの患者では、遺伝学的リスク群とは無関係に、寛解率が有意に低く（68.8% vs. 93.8%、p=0.033）、無イベント生存期間（EFS）および全生存期間（OS）も不良であった。EFS中央値は、TP53異常群で3.8か月（95% CI: 1.2–NE）、TP53野生型群で50.9か月（95% CI: 23.9–NE）であった。3年EFSおよびOSは、TP53異常群でそれぞれ33.1%および37.2%、TP53野生型群で56.2%および81.2%であった（それぞれp=0.0069およびp=0.0010）。これらの所見は、TP53異常が強力な不良予後因子であることを示しており、スクリーニングは造血幹細胞移植による早期の地固めを含むリスク層別化戦略を導く可能性がある。
異なるCAR T細胞構築物の有効性と安全性を比較した40件の臨床試験（R/R B-ALL患者1,540例を含む）の系統的レビューおよびメタ解析では、プールされた完全寛解率は83.4%（I2=49%）、微小残存病変陰性完全寛解（MRDneg-CR/CRi）率は92.7%（I2=48%）であった。4-1BB共刺激ドメイン構築物は、CD28と比較してMRDneg-CR/CRi率が高く（94.0% vs. 84.4%、p=0.048）、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群の発現率も低かった。さらに、CD19またはCD19/CD22を標的とするCAR T細胞製品は、CD22のみを標的とする製品よりも高いMRDneg-CR/CRi率を示した。これらの所見は、CD19を標的とする4-1BBベースのCAR T細胞療法が、R/R B-ALLにおいて最も優れた有効性と安全性プロファイルを提供することを示唆している。